Ensayo de Fase 2 de Sacituzumab Tirumotecan para el Tratamiento del Carcinoma de Células Escamosas Refractario Metastásico o Irresecable del Ano/Recto

Criterios de elegibilidad

1. Los participantes deben tener carcinoma de células escamosas del ano o del recto confirmado histológica o citológicamente que sea metastásico o irresecable a criterio del investigador tratante.
2. Los participantes deben tener enfermedad medible según el estándar RECIST versión 1.1 evaluado por el investigador/radiólogo del sitio local. La enfermedad medible se define como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm (≥2 cm) mediante radiografía de tórax o como ≥10 mm (≥1 cm) con tomografía computarizada, resonancia magnética o calibres mediante examen clínico. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
3. Los participantes deben haber sido tratados con al menos una, pero no más de tres, líneas previas de tratamiento sistémico, incluyendo quimioterapia citotóxica previa e inmunoterapia, para carcinoma de células escamosas del canal anal avanzado incurable o metastásico. No se requiere quimioterapia citotóxica previa para enfermedad metastásica en participantes que desarrollen nuevas lesiones metastásicas durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimiorradiación para enfermedad en estadio limitado.
4. Los participantes deben tener ≥18 años.
5. Estado funcional ECOG 0 o 1.
6. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. 7. Para participantes masculinos, si son capaces de producir esperma, el participante acepta lo siguiente durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar la intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El tiempo requerido para continuar con la anticoncepción para Sacituzumab tirumotecan es de 120 días. o Se abstiene de donar esperma o Utiliza un condón peneano/externo al tener relaciones sexuales peneano-vaginales con una no participante con potencial de quedar embarazada que no esté actualmente embarazada MÁS el uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional (consulte la Sección 14.3.3), ya que un condón puede romperse o tener fugas.

8. El uso de anticonceptivos debe ser coherente con las regulaciones locales respecto a los métodos de anticoncepción para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.

9. Nota: Si el participante es azoospérmico (vasectomizado o secundario a causa médica, documentado a partir de la revisión del personal del sitio de los registros médicos del participante, examen médico o entrevista de historia médica), no se requiere anticoncepción.

10. Para participantes femeninas, una participante asignada sexo femenino al nacer es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y al menos una de las siguientes condiciones se aplica:

• No es una POCBP, O o Es una POCBP y:

  • Utiliza un método anticonceptivo altamente eficaz (con una tasa de fallo del 1% anual), con baja dependencia del usuario, o se abstiene de relaciones sexuales peneano-vaginales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de manera persistente), como se describe en el Apéndice 4 durante el período de intervención y durante al menos el tiempo necesario para eliminar la intervención del estudio después de la última dosis de la intervención del estudio. El participante acepta no donar óvulos (ovocitos) a otros ni congelar/almacenar óvulos durante este período con fines de reproducción. El tiempo requerido para continuar con la anticoncepción para sacituzumab tirumotecan es de 210 días.
  • El investigador debe evaluar el potencial de fallo del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, recién iniciado) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio. El uso de anticonceptivos por parte de POCBPs debe ser coherente con las regulaciones locales respecto a los métodos de anticoncepción para quienes participan en estudios clínicos. Si los requisitos de anticoncepción en la etiqueta local para cualquiera de las intervenciones del estudio son más estrictos que los requisitos anteriores, se deben seguir los requisitos de la etiqueta local.
  • Tiene una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero) según lo requerido por las regulaciones locales dentro de las 24 horas (para una prueba de orina) o 72 horas (para una prueba de suero) antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Si una prueba de orina no puede confirmarse como negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo. Los requisitos adicionales para las pruebas de embarazo durante y después de la intervención del estudio se encuentran en la Sección 6.3.1.
  • Se abstiene de amamantar durante el período de intervención del estudio y durante al menos 10 días después de la intervención del estudio.

  • El historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente han sido revisados por el investigador para disminuir el riesgo de inclusión de una POCBP con un embarazo temprano no detectado.

    11. Ha proporcionado una muestra de tejido tumoral archivado o una biopsia central, incisional o excisional obtenida más recientemente de una lesión tumoral de cualquier sitio no previamente irradiado. Se permiten tumores que han crecido después de radioterapia previa. Los sitios deben seguir las pautas locales respecto a la recolección de tejido fresco. Se requiere tejido para la determinación del estado de TROP2 por el laboratorio central de la empresa patrocinadora (Merck).

    12. Los participantes que tengan EA debido a terapias anticancerosas previas deben haberse recuperado hasta Grado ≤1 o línea basal (excepto alopecia y vitíligo). Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino que estén adecuadamente tratados con terapia de reemplazo hormonal son elegibles.

    13. Evaluación de laboratorio adecuada (dentro de los 10 días antes del inicio de la intervención del estudio), definida como:

• ANC ≥1,500/mcL
• Hemoglobina ≥ 9.0 gm/dL
• Recuento de plaquetas ≥100,000/mcL
• Bilirrubina total ≤ 1.5x ~ límite superior normal (LSN) institucional O bilirrubina directa ≤LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1.5 × LSN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5x~ LSN (≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas)
• Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min

• INR o TP y TTPa ≤ 1.5x~ LSN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o TTPa esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

  • Los criterios deben cumplirse sin factores estimulantes de colonias, dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de pRBC en las 2 semanas anteriores.
  • Los criterios deben cumplirse sin suplementación de albúmina en las últimas 72 horas.

  • El CrCl se calcula mediante la fórmula de Cockcroft-Gault CrCl = [[140 - edad (años)] × peso (kg)] / [72 × Cr sérica (mg/dL) × 0.85 para participantes femeninas]. Como alternativa, el CrCl puede determinarse a partir de una recolección de orina de 24 horas.

    14. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los procedimientos del estudio, pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.

    15. Los participantes infectados por VIH deben tener VIH bien controlado con TAR, definido como:

• Tener un recuento de células T CD4+ ≥350 células/mm3 en el momento del cribado
• Haber logrado y mantenido supresión virológica, definida como un nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 o el LLOQ utilizando el ensayo disponible localmente, en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado
• Ausencia de cualquier infección oportunista definitoria de SIDA en los últimos 12 meses

• Estar en un régimen estable, sin cambios en medicamentos o modificación de dosis, durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento y aceptar continuar con TAR durante todo el estudio. El régimen de TAR no debe contener ningún medicamento antirretroviral que sea inductor/inhibidor/sustrato fuerte de CYP3A4. Consulte https://www.fda.gov/drugs/drug-interactionslabeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers. Tenga en cuenta que esta lista no es exhaustiva y que los investigadores deben revisar la etiqueta aprobada localmente para toda terapia concomitante para asegurar que no sea un inductor/inhibidor/sustrato fuerte de CYP3A4. No se requiere prueba de VIH en el cribado a menos que: haya un historial conocido de infección por VIH o lo exijan las pautas locales 16. Los participantes que sean HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral para VHB durante al menos 4 semanas y tienen carga viral de VHB indetectable antes del inicio del tratamiento. Los participantes deben permanecer en terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para terapia antiviral para VHB después de completar la intervención del estudio. No se requiere prueba de hepatitis B en el cribado a menos que: haya un historial conocido de infección por VHB o lo exijan las pautas locales 17. Los participantes con historial de infección por VHC son elegibles si la carga viral de VHC es indetectable en el cribado. Los participantes deben haber completado terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento. No se requiere prueba de hepatitis C en el cribado a menos que: haya un historial conocido de infección por VHC o lo exijan las pautas locales

Criterios de exclusión

1. Tiene un historial documentado de síndrome de ojo seco grave, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, o enfermedad corneal grave que impide/retrasa la cicatrización corneal.
2. Tiene enfermedad inflamatoria intestinal activa que requiere medicación inmunosupresora o historial previo de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica).
3. Tiene enfermedad cardiovascular o cerebrovascular significativa no controlada, incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, angina inestable, infarto de miocardio, arritmia sintomática no controlada, prolongación del intervalo QTcF a >480 ms, y/o otra enfermedad cardiovascular y cerebrovascular grave dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
4. Exposición a terapia anticancerosa sistémica previa o radioterapia dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio, tiene toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides, y/o ha tenido neumonitis por radiación.
5. Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para enfermedad no del SNC. El último tratamiento de radioterapia debe haberse realizado al menos 7 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
6. Recepción de cualquier otro agente(s) de investigación o dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
7. Está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico. La inscripción concurrente en otro ensayo clínico terapéutico o cualquier ensayo diseñado para impactar la eficacia de la terapia anticancerosa está prohibida.
8. Tratamiento previo con un ADC que contenga inhibidor de topoisomerasa 1.
9. Tratamiento previo con irinotecán o topotecán.
10. Tratamiento previo con un ADC dirigido a TROP2.
11. Recepción de una vacuna viva o atenuada viva dentro de los 30 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas inactivadas.
12. Tratamiento con inhibidores o inductores fuertes de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis y durante el tratamiento del estudio.
13. Tiene un tumor maligno adicional conocido que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.
14. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (excluyendo carcinoma in situ de la vejiga) que se hayan sometido a resección potencialmente curativa no están excluidos.
15. Nota: Los participantes con cáncer de próstata en estadio temprano de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ≤6, y PSA <10 ng/mL) tratados con intención definitiva o no tratados en vigilancia activa con enfermedad estable no están excluidos.
16. Tiene metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión) durante al menos 4 semanas confirmado por imágenes repetidas realizadas durante el cribado del estudio, estén clínicamente estables y no hayan requerido tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
17. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica distinta de las permitidas en la Sección 4.1.
18. Hipersensibilidad grave (Grados ≥3) a la intervención del estudio, cualquiera de sus excipientes, y/o a otra terapia biológica.
19. Se ha sometido a cirugía mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis de la intervención del estudio. La anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento con la intervención del estudio también es motivo de exclusión.
20. Nota: Los participantes que se sometieron a cirugía mayor deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la cirugía antes de iniciar la intervención del estudio.
21. Tiene un historial de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
22. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia, anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio o interferir con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio, de modo que no sea en el mejor interés del participante participar