胚細胞系列および散発性NF1変異高悪性度神経膠腫に対するミルダメチニブ単剤または放射線療法併用の有効性 (NF118)

適格基準:

• 腫瘍診断:

  • コホート1（NF1非関連性膠芽腫に適用）：WHO 2021中枢神経系腫瘍診断基準52に基づく脳または脊髄のIDH野生型グレード4の膠芽腫で、放射線療法および一次化学療法（適切な場合）後に再発したもの。 過去の再発回数は問わない。 腫瘍の次世代シーケンシング（NGS）により、一次または再発手術時に、機能喪失を引き起こす可能性のある少なくとも1つの病原性/病原性が高いと考えられるNF1変異（機能喪失をもたらすことが既知または疑われるもの）が確認されている必要がある。
  • コホート2（NF1を有する参加者に適用）：WHO 2021中枢神経系腫瘍診断基準に基づくIDH野生型グレード4の膠芽腫または体細胞性TP53変異を有する高悪性度神経膠腫（脳または脊髄）と病理学的に一致するもの。 参加者は、対象となる高悪性度神経膠腫に対して外科的切除以外の治療を受けていないこと。
  • コホート3（NF1を有する参加者に適用）：高悪性度星細胞腫（メチル化プロファイリングにより高悪性度星細胞腫と分類される低悪性度神経膠腫を含む）またはコホート2の基準を満たさないその他の高悪性度神経膠腫。参加者は、高悪性度神経膠腫に対して過去に治療を受けていないこと。

• 神経線維腫症1型:

  • コホート1：参加者はNF1の診断を受けていないこと。
  • コホート2/3：すべての参加者は、2021年改訂コンセンサス基準に基づくNF1の診断を受けていること。
• 年齢：コホート1：参加者は登録時に18歳以上であること。 コホート2/3：参加者は登録時に12歳以上であること。
• パフォーマンスレベル：参加者は、16歳以上の参加者にはカルノフスキー、16歳未満の参加者にはランスキーを用いて、パフォーマンスステータスが60以上であること。
• コホート3：参加者は、ベースラインMRIにおいてRANO 2.0高悪性度神経膠腫または低悪性度神経膠腫基準による測定可能な疾患を有すること。
• 参加者は、対象となる高悪性度神経膠腫または膠芽腫のアーカイブ組織を利用可能であること。 組織ブロックが強く推奨され、研究終了時に送付元に返却される。 組織が枯渇しており、メチル化プロファイリングが既に実施されている場合、研究チームとの協議を経て例外が認められることがある。

• 臓器機能要件:

  • 適切な骨髄機能（以下で定義）：

    • 絶対好中球数 > 1,000/μL
    • 血小板数 > 100,000/μL
    • ヘモグロビン > 9 g/dL

  • 適切な腎機能（以下で定義）：

    • 年齢/性別に基づく施設の上限正常値の1.5倍以下のクレアチニン、または
    • 慢性腎臓病疫学共同研究（CKD-EPI）式により算出された推定糸球体濾過量（eGFR）≥60 mL/min/1.73 m²

  • 適切な肝機能（以下で定義）：

    • 総ビリルビン（抱合型＋非抱合型の合計）≤年齢に応じた上限正常値（ULN）の1.5倍（ギルバート症候群の参加者は≤3倍ULN）、および
    • アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリホスファターゼ（ALP）< ULNの2.5倍。
    • PT/INRおよび部分トロンボプラスチン時間（PTT）検査 < 検査室ULNの1.5倍
  • CPKレベル ≤ 施設ULNの1.5倍

  • 以下で定義される上限正常値内の血圧。 降圧薬は上限正常値内の血圧達成に使用可であるが、登録30日以内に調整のない安定した降圧薬レジメンであること。

    • 青年期において、年齢、身長、性別に応じた血圧（BP）≤90パーセンタイル。
    • 成人（18歳以上）において、収縮期血圧が一貫して≤150 mmHgかつ拡張期血圧が一貫して≤100 mmHg。

• すべてのコホートで適格となるためには、以下の前治療からの間隔が必要:

  • 抗VEGF療法から12週間
  • ニトロソウレア系化学療法から4週間
  • 非ニトロソウレア系化学療法から3週間
  • いかなる治験薬（FDA未承認）から2週間または5半減期
  • 非細胞傷害性のFDA承認薬剤（例：エルロチニブ、ヒドロキシクロロキンなど）投与から2週間

• 各コホートで適格となるためには、以下の前放射線療法からの間隔が必要:

  • コホート1：同一腫瘍に対する前回の放射線療法から24週間。
  • コホート2：その他の腫瘍に対する前回の放射線療法から24週間。 注：予定される新規処方等線量フィールドが高線量フィールドと重複する前放射線療法を受けた参加者は除外される。
  • コホート3：いかなる放射線療法から12週間。
• すべての参加者（18歳以上）またはその法的保護者（参加者が18歳未満の場合）から文面によるインフォームドコンセントを取得すること。
• 参加者は、ベースラインMRI前に全身性コルチコステロイドレジメンの安定または減量投与（5日間増量なし）を維持していること。 局所および吸入ステロイド治療は可。
• 性的に活発な妊孕性のある参加者およびそのパートナーは、研究期間中および研究治療最終投与後6週間、高効率避妊法（例：ホルモン経口避妊薬、注射剤、子宮内避妊器具、精管切除を含む外科的不妊術、またはホルモン埋め込み剤にバリア法（男性用コンドーム、女性用コンドーム、殺精子剤入りペッサリー）を併用）を使用することに同意すること。 バリア法単独では不十分。 真の禁欲は男性および女性双方にとって許容可能な避妊法である。 妊娠可能な者は、研究治療初回投与72時間以内に妊娠検査を受け、尿または血清妊娠検査が陰性であること。
• 女性参加者は、治療期間中および研究治療最終投与後少なくとも6ヶ月間、卵子（卵母細胞）の採取または提供を行わないことに同意し、男性参加者は、治療期間中および研究治療最終投与後少なくとも6ヶ月間、生殖目的での精子の採取または提供を行わないことに同意すること。 治験責任医師は、研究治療初回投与に対する避妊法の有効性を評価すること。

除外基準:

• 病原性IDH変異、H3.1またはH3.3変異、またはBRAF変異が陽性の腫瘍。
• 参加者が、研究治療開始前に前治療による非血液学的有害事象が≤グレード1に回復していない。 注：解決が期待されない安定した慢性疾患（≤グレード2）（神経障害、筋痛、脱毛、前治療関連内分泌疾患など）は例外として登録可。

• 前MEK阻害薬療法:

  • コホート1：前MEK阻害薬療法は禁忌。
  • コホート2/3：対象神経膠腫に対する前MEK阻害薬療法は禁忌（対象腫瘍が以前に疑われたまたは生検で証明された低悪性度神経膠腫であった場合でも）。 NF1の他の症状（対象外神経膠腫を含む）に対する過去12ヶ月間の経口MEK阻害薬療法はないこと。
  • 12ヶ月以内の局所MEK阻害薬は除外基準ではないが、研究中は継続不可。

• 心血管機能障害または臨床的に有意な心血管疾患（以下に限定されない）：

  • 開始日180日以内の急性冠症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植術、冠動脈形成術またはステント留置を含む）の既往；
  • 治療を要するうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会分類≥グレード2）；
  • MUGAまたは心エコーにより決定された左室駆出率（LVEF）< 50%；
  • ベースラインQTc間隔 > 450 msec；
  • 臨床的に有意な不整脈（安静時徐脈、制御不能な心房細動または制御不能な発作性上室性頻拍を含む）の既往または存在。
• 研究薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸機能障害または疾患（例：活動性潰瘍性疾患、制御不能な嘔吐または下痢、吸収不良症候群、腸管吸収低下を伴う小腸切除）、または最近（≤90日）の部分または完全な腸閉塞の既往、または経口薬の吸収に著しく干渉するその他の状態。
• 最近（≤90日）の血栓塞栓性または脳血管イベント（一過性脳虚血発作、脳血管障害、または血行動態的に有意な（広範囲または亜広範囲）深部静脈血栓症または肺塞栓症（DVT/PE））の既往。 注：血行動態不安定を引き起こさないDVT/PEの参加者は、少なくとも4週間抗凝固療法を受けていれば登録可。

• その他の悪性腫瘍:

  • コホート1：参加者は、治癒的治療を受けた皮膚の基底細胞癌または有棘細胞癌、または子宮頸部、乳房、膀胱の上皮内癌を除き、同時発症の悪性腫瘍を有していないこと。 その他の悪性腫瘍の参加者は、>2年間無病状態であること。
  • コホート2/3：参加者は、現在または過去に悪性末梢神経鞘腫瘍または過去2年間に治療を要したその他の悪性腫瘍の診断を受けていないこと。 安定または以前に治療された低悪性度神経膠腫は可。

• 眼科疾患:

  • 現在または既往の中心性漿液性網脈絡膜症。
  • 現在または既往の網膜静脈閉塞症。
  • 既知の眼内圧（IOP）>21 mmHg（または年齢調整ULN）または制御不能な緑内障（IOPに関わらず）。 既知の緑内障および眼圧上昇があり、有意な視力（光覚のみまたは無光覚）がなく、緑内障に関連する痛みを経験していない参加者は、研究責任者との協議後に適格となる可能性がある。 眼窩叢状神経線維腫を有する参加者は、登録前に眼内圧を測定すること。
  • 長期間の視神経路神経膠腫（視力喪失、視神経蒼白または斜視など）または長期間の眼窩側頭部叢状神経線維腫（視力喪失、斜視など）に二次的な眼科所見は、本研究の目的において有意な異常とはみなされない。
  • 注：軽度かつ制御/安定した加齢黄斑変性または非増殖性糖尿病網膜症は、眼科医との協議後、治験責任医師の判断で許容される可能性がある。
  • 眼科検査でその他の有意な異常を有する参加者は、適格性について研究責任者と協議すること。

• 安全な研究参加を妨げるその他の臨床的に有意な障害（以下を含む）：

  • 活動性感染症、
  • 制御不良のHIV。 本試験では、臨床的に疑われる場合を除き、HIV検査は不要、
  • 制御不良のB型肝炎またはC型肝炎
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 以前に判明した研究治療製剤の成分に対するアレルギーまたは過敏症。
• 禁止薬物（ハーブ薬、サプリメント、食品を含む）の現在の使用、または研究治療開始≤7日前の禁止薬物の使用。
• 研究治療開始14日前の乳癌抵抗性タンパク質（BCRP）強力阻害薬の使用。
• その他の医学的、社会的または同時発生の課題を有し、これらが試験義務をすべて満たす能力に悪影響を及ぼし、したがって研究への安全な参加のリスクを高める可能性が高い参加者。