Wirksamkeit von Mirdametinib allein oder in Kombination mit Strahlentherapie bei Keimbahn- und sporadischen NF1-veränderten hochgradigen Gliomen (NF118)

Einschlusskriterien:

• Tumordiagnose:

  • Kohorte 1 (gilt für nicht-NF1-bezogenes GBM): GBM, IDH-Wildtyp Grad 4 des Gehirns oder Rückenmarks nach WHO-2021-Diagnosekriterien für Tumoren des zentralen Nervensystems52, das nach Bestrahlung und Erstlinienchemotherapie (falls angemessen) rezidiviert ist. Jede Anzahl früherer Rezidive ist akzeptabel. Die Next-Generation-Sequenzierung (NGS) des Tumors muss zum Zeitpunkt der ersten oder rezidivierenden Operation mindestens eine pathogene/wahrscheinlich pathogene NF1-Veränderung (bekannt oder vermutet, die einen Funktionsverlust verursacht) nachweisen, die mutmaßlich einen Funktionsverlust bewirken könnte.
  • Kohorte 2 (gilt für Teilnehmer mit NF1): Pathologie, die mit GBM, IDH-Wildtyp Grad 4 nach WHO-2021-Diagnosekriterien für ZNS-Tumoren oder HGG mit somatischer TP53-Mutation (Gehirn oder Rückenmark) übereinstimmt. Teilnehmer dürfen keine Therapie über die chirurgische Resektion des Ziel-HGG hinaus erhalten haben.
  • Kohorte 3 (gilt für Teilnehmer mit NF1): HGAP (einschließlich niedriggradiger Gliome, die durch Methylierungsprofilierung als HGAP klassifiziert sind) oder anderes HGG, das nicht die Kriterien für Kohorte 2 erfüllt. Teilnehmer dürfen keine vorherige Therapie für das HGG erhalten haben.

• Neurofibromatose Typ 1:

  • Kohorte 1: Teilnehmer dürfen keine NF1-Diagnose haben.
  • Kohorte 2/3: Alle Teilnehmer müssen eine NF1-Diagnose basierend auf den überarbeiteten Konsenskriterien von 2021 haben.
• Alter: Kohorte 1: Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≥ 18 Jahre alt sein. Kohorte 2/3: Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung ≥ 12 Jahre alt sein.
• Leistungsstatus: Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus von ≥ 60 auf der Karnofsky-Skala für Teilnehmer im Alter von ≥ 16 Jahren und auf der Lansky-Skala für Teilnehmer < 16 Jahren haben.
• Kohorte 3: Teilnehmer müssen nach RANO-2.0-Kriterien für HGG oder LGG messbare Erkrankung im Basis-MRT aufweisen.
• Teilnehmer müssen verfügbares Archivgewebe aus dem betreffenden HGG oder GBM haben. Gewebeblöcke werden stark bevorzugt und werden am Ende der Studie an die Einsendestelle zurückgegeben. Ausnahmen können nach Rücksprache mit dem Studienteam gemacht werden, wenn das Gewebe aufgebraucht ist und bereits eine Methylierungsprofilierung durchgeführt wurde.

• Organfunktionsanforderungen:

  • Ausreichende Knochenmarkfunktion definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl > 1.000/µl
    • Thrombozyten > 100.000/µl
    • Hämoglobin > 9 g/dl

  • Ausreichende Nierenfunktion definiert als:

    • Kreatinin ≤ 1,5-fache der institutionellen oberen Normgrenze basierend auf Alter/Geschlecht ODER
    • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m², berechnet mit der CKD-EPI-Gleichung (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

  • Ausreichende Leberfunktion definiert als:

    • Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) für das Alter (für Teilnehmer mit Morbus Gilbert ≤ 3-fache ULN), und
    • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) < 2,5-fache der oberen Normgrenze (ULN).
    • PT/INR und partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5-fache der laborüblichen ULN
  • CK-Spiegel ≤ 1,5-fache der institutionellen ULN

  • Blutdruck innerhalb der oberen Normgrenze wie unten definiert. Antihypertensiva sind zulässig, um den Blutdruck innerhalb der ULN zu erreichen, jedoch muss eine stabile antihypertensive Therapie ohne Anpassungen innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung bestehen.

    • Bei Jugendlichen ein Blutdruck (RR) ≤ 90. Perzentile für Alter, Größe und Geschlecht.
    • Bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre) ein systolischer Blutdruck konstant ≤ 150 mmHg und ein diastolischer Druck konstant ≤ 100 mmHg.

• Die folgenden Intervalle seit vorherigen Behandlungen sind erforderlich, um für alle Kohorten berechtigt zu sein:

  • 12 Wochen seit einer Anti-VEGF-Therapie
  • 4 Wochen seit einer Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 3 Wochen seit einer Nicht-Nitrosoharnstoff-Chemotherapie
  • 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten seit jeglichen experimentellen (nicht FDA-zugelassenen) Substanzen
  • 2 Wochen seit der Verabreichung einer nicht-zytotoxischen, FDA-zugelassenen Substanz (z. B. Erlotinib, Hydroxychloroquin usw.)

• Die folgenden Intervalle seit vorheriger Bestrahlung sind erforderlich, um für jede Kohorte berechtigt zu sein:

  • Kohorte 1: 24 Wochen seit vorheriger Bestrahlung für denselben Tumor.
  • Kohorte 2: 24 Wochen seit vorheriger Bestrahlung für jeden anderen Tumor. Hinweis: Teilnehmer, die eine vorherige Bestrahlung erhalten haben, bei der sich das erwartete neue Verordnungssiodosenfeld mit dem Hochdosisfeld überschneiden wird, werden ausgeschlossen.
  • Kohorte 3: 12 Wochen seit jeglicher Strahlentherapie.
• Von allen Teilnehmern (> 18 Jahre) oder ihren gesetzlichen Vertretern (wenn der Teilnehmer < 18 Jahre alt ist) muss eine schriftliche Einwilligungserklärung eingeholt werden.
• Teilnehmer müssen vor dem Basis-MRT auf einer stabilen oder reduzierenden Dosis eines systemischen Kortikosteroidregimes gehalten werden (keine Erhöhung für 5 Tage). Topische und inhalative Steroidbehandlung ist erlaubt.
• Sexuell aktive fruchtbare Teilnehmer und ihre Partner müssen sich einverstanden erklären, während der Studie und für 6 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden zu verwenden, z. B. hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Intrauterinpessar, chirurgische Sterilisation einschließlich Vasektomie oder Hormonimplantat mit Barrieremethoden (Kondom für Männer, Kondom für Frauen oder Diaphragma mit spermizidem Gel). Barrieremethoden allein sind unzureichend. Wahre sexuelle Enthaltsamkeit ist eine akzeptable Methode der Geburtenkontrolle für Männer und Frauen. Personen mit Kinderwunschpotenzial erhalten innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Schwangerschaftstest und müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Teilnehmer müssen zustimmen, während der Behandlungsperiode und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung keine Eizellen (Ova, Oozyten) zu entnehmen oder zu spenden, und männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während dieses Zeitraums keine Spermien zum Zweck der Fortpflanzung zu entnehmen oder zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienbehandlung bewerten.

Ausschlusskriterien:

• Tumor positiv für pathogene IDH-Mutation, H3.1- oder H3.3-Mutation oder BRAF-Veränderung.
• Der Teilnehmer hat sich vor Beginn der Studienbehandlung nicht auf ≤ Grad 1 nicht-hämatologische Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt. Hinweis: Stabile chronische Erkrankungen (≤ Grad 2), die nicht voraussichtlich abklingen (wie Neuropathie, Myalgie, Alopezie, vorherige therapiebedingte Endokrinopathien), sind Ausnahmen und können eingeschlossen werden.

• Vorherige MEK-Inhibitor-Therapie:

  • Kohorte 1: Vorherige MEK-Inhibitor-Therapie kontraindiziert
  • Kohorte 2/3: Vorherige MEK-Inhibitor-Therapie zur Behandlung des Glioms kontraindiziert (selbst wenn der Zieltumor zuvor als niedriggradiges Gliom vermutet oder biopsiegesichert war). Keine orale MEK-Inhibitor-Therapie in den letzten 12 Monaten für andere Manifestationen von NF1 (einschließlich nicht-Ziel-Gliom).
  • Topischer MEK-Inhibitor innerhalb von 12 Monaten ist kein Ausschlusskriterium, kann aber während der Studie nicht fortgesetzt werden.

• Eingeschränkte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden:

  • Anamnese akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, koronare Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stenting) ≤ 180 Tage vor dem Startdatum;
  • Behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz (New York Heart Association Grad ≥ 2);
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch MUGA oder ECHO;
  • Baseline-QTc-Intervall > 450 ms;
  • Anamnese oder Vorliegen klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (einschließlich Ruhebradykardie, unkontrolliertem Vorhofflimmern oder unkontrollierter paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie).
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen Funktion oder Erkrankung, die die Absorption des Studienmedikaments signifikant verändern kann (z. B. aktive ulzerative Erkrankung, unkontrolliertes Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion mit verminderter intestinaler Absorption) oder kürzliche (≤ 90 Tage) Anamnese einer partiellen oder kompletten Darmobstruktion oder andere Zustände, die die Absorption oraler Medikamente signifikant beeinträchtigen.
• Anamnese eines kürzlichen (≤ 90 Tage) thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignisses wie transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall oder hämodynamisch signifikanter (massiver oder submassiver) tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie (TVT/LE). Hinweis: Teilnehmer mit TVT/LE, die keine hämodynamische Instabilität verursacht, können eingeschlossen werden, solange sie mindestens 4 Wochen antikoaguliert sind.

• Andere Malignome:

  • Kohorte 1: Teilnehmer dürfen kein gleichzeitiges Malignom haben, außer kurativ behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder Carcinoma in situ der Zervix, Brust oder Blase. Teilnehmer mit anderen Malignomen müssen seit > 2 Jahren krankheitsfrei sein.
  • Kohorte 2/3: Teilnehmer dürfen keine aktuelle oder frühere Diagnose eines malignen peripheren Nervenscheidentumors oder eines anderen Malignoms haben, das in den letzten 2 Jahren eine Behandlung erforderte. Ein stabiles oder zuvor behandeltes LGG ist akzeptabel.

• Ophthalmologische Zustände:

  • Aktuelle oder Anamnese einer zentralen serösen Retinopathie.
  • Aktuelle oder Anamnese einer retinalen Venenverschluss.
  • Bekannter intraokulärer Druck (IOD) > 21 mmHg (oder altersangepasste ULN) oder unkontrolliertes Glaukom (unabhängig vom IOD). Teilnehmer mit bekanntem Glaukom und erhöhtem IOD, die keine bedeutende Sehkraft haben (nur Lichtwahrnehmung oder keine Lichtwahrnehmung) und keine schmerzhaften glaukombedingten Symptome haben, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter berechtigt sein. Teilnehmer mit orbitalen plexiformen Neurofibromen sollten vor der Einschreibung den IOD messen lassen.
  • Ophthalmologische Befunde, die auf ein lang bestehendes optisches Weggliom (wie Sehverlust, Optikusatrophie oder Strabismus) oder ein lang bestehendes orbitotemporales PN (wie Sehverlust, Strabismus) zurückzuführen sind, werden für die Zwecke der Studie NICHT als signifikante Abnormalität betrachtet.
  • Hinweis: Leichte und kontrollierte/stabile altersbedingte Makuladegeneration oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie können nach Ermessen des Prüfarztes nach Rücksprache mit dem Augenarzt akzeptabel sein.
  • Teilnehmer mit anderen signifikanten Abnormalitäten bei der ophthalmologischen Untersuchung sollten mit dem Studienleiter bezüglich möglicher Berechtigung besprochen werden.

• Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden, einschließlich:

  • Aktive Infektion,
  • Schlecht kontrolliertes HIV. HIV-Tests sind in dieser Studie nicht erforderlich, es sei denn, HIV wird klinisch vermutet,
  • Schlecht kontrollierte Hepatitis B oder Hepatitis C
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bereits identifizierte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
• Aktuelle Anwendung eines verbotenen Medikaments (einschließlich pflanzlicher Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel) oder Anwendung eines verbotenen Medikaments ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Anwendung jeglicher Medikamente oder Substanzen, die starke Inhibitoren des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) sind, < 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die andere medizinische, soziale oder gleichzeitige Herausforderungen haben, die wahrscheinlich ihre Fähigkeit beeinträchtigen, allen Studienverpflichtungen nachzukommen, und daher das Risiko einer sicheren Teilnahme an der Studie erhöhen können.