Эффективность мирдамитиниба отдельно или в комбинации с радиотерапией при наследственной и спорадической высокозлокачественной глиоме с изменением NF1 (NF118)

Критерии включения:

• Диагноз опухоли:

  • Когорта 1 (применяется к GBM, не связанному с NF1): GBM, IDH-дикого типа, 4-й степени по диагностическим критериям опухолей центральной нервной системы ВОЗ 2021 года, локализованный в головном или спинном мозге, рецидивировавший после облучения и химиотерапии первой линии (если применимо). Допускается любое количество предшествующих рецидивов. Секвенирование опухоли нового поколения (NGS) должно демонстрировать по крайней мере одну патогенную/вероятно патогенную мутацию NF1 (известную или предположительно приводящую к потере функции) на момент первой или рецидивной операции, которая потенциально может приводить к потере функции.
  • Когорта 2 (применяется к участникам с NF1): Патология, соответствующая GBM, IDH-дикого типа, 4-й степени по диагностическим критериям опухолей ЦНС ВОЗ 2021 года, или HGG с соматической мутацией TP53 (головной или спинной мозг). Участники не должны были получать какую-либо терапию, кроме хирургической резекции, для целевой HGG.
  • Когорта 3 (применяется к участникам с NF1): HGAP (включая низкозлокачественную глиому, классифицированную как HGAP по профилю метилирования) или другая HGG, не соответствующая критериям для Когорты 2. Участки не должны были получать предшествующую терапию для HGG.

• Нейрофиброматоз 1:

  • Когорта 1: У участников не должно быть диагноза NF1.
  • Когорта 2/3: Все участники должны иметь диагноз NF1 на основе пересмотренных консенсусных критериев 2021 года.
• Возраст: Когорта 1: Участники должны быть в возрасте ≥ 18 лет на момент включения в исследование. Когорты 2/3: Участники должны быть в возрасте ≥ 12 лет на момент включения в исследование.
• Функциональный статус: Участники должны иметь статус производительности ≥ 60 по шкале Карновского для участников в возрасте ≥ 16 лет и по шкале Лански для участников < 16 лет.
• Когорта 3: Участники должны иметь измеримое заболевание по критериям RANO 2.0 для HGG или LGG на базовой МРТ.
• Участники должны иметь доступный архивный материал ткани из интересующей HGG или GBM. Блоки ткани строго предпочтительны и будут возвращены в направляющее учреждение по окончании исследования. Исключения могут быть сделаны после обсуждения с исследовательской группой, если ткань исчерпана и профиль метилирования уже выполнен.

• Требования к функции органов:

  • Адекватная функция костного мозга, определяемая как:

    • Абсолютное количество нейтрофилов > 1 000/мкл
    • Тромбоциты > 100 000/мкл
    • Гемоглобин > 9 г/дл

  • Адекватная функция почек, определяемая как:

    • Креатинин ≤ 1,5x верхнего предела нормы (ВПН) учреждения в зависимости от возраста/пола ИЛИ
    • Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по уравнению Collaboration Epidemiology of Chronic Kidney Disease (CKD-EPI)

  • Адекватная функция печени, определяемая как:

    • Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) <=1,5x ВПН для возраста (для участников с синдромом Жильбера ≤3x ВПН), и
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) < 2,5x ВПН.
    • ПТ/МНО и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) < 1,5x лабораторного ВПН
  • Уровень КФК ≤ 1,5x ВПН учреждения

  • Артериальное давление в пределах верхнего предела нормы, как определено ниже. Допускается применение антигипертензивных препаратов для достижения АД в пределах ВПН, однако участники должны находиться на стабильной схеме антигипертензивной терапии без изменений в течение 30 дней до включения.

    • У подростков АД ≤ 90-го процентиля для возраста, роста и пола.
    • У взрослых (≥18 лет) систолическое АД постоянно ≤150 мм рт. ст., а диастолическое АД постоянно ≤100 мм рт. ст.

• Следующие интервалы после предыдущих методов лечения необходимы для соответствия критериям всех когорт:

  • 12 недель после терапии анти-VEGF
  • 4 недели после химиотерапии нитрозомочевиной
  • 3 недели после химиотерапии не нитрозомочевиной
  • 2 недели или 5 периодов полувыведения после любых исследуемых (не одобренных FDA) препаратов
  • 2 недели после введения нецитотоксического, одобренного FDA препарата (например, эрлотиниб, гидроксихлорохин и т.д.)

• Следующие интервалы после предыдущего облучения необходимы для соответствия критериям каждой когорты:

  • Когорта 1: 24 недели после предыдущего облучения той же опухоли.
  • Когорта 2: 24 недели после предыдущего облучения любой другой опухоли. Примечание: Участники, которые получали предыдущее облучение, при котором ожидаемое новое поле изодозы будет перекрываться с полем высокой дозы, будут исключены.
  • Когорта 3: 12 недель после любой лучевой терапии.
• Письменное информированное согласие должно быть получено от всех участников (старше 18 лет) или их законных опекунов (если участнику < 18 лет).
• Участники должны находиться на стабильной или снижающейся дозе системного кортикостероидного режима (без увеличения в течение 5 дней) до базовой МРТ. Допускается местное и ингаляционное лечение стероидами.
• Сексуально активные фертильные участники и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции, например, гормональные оральные контрацептивы, инъекционные препараты, внутриматочные спирали, хирургическую стерилизацию, включая вазэктомию, или гормональный имплант с барьерными методами (мужской презерватив, женский презерватив или диафрагма со спермицидным гелем) в течение исследования и в течение 6 недель после последней дозы исследуемого лечения. Барьерные методы сами по себе недостаточны. Истинное половое воздержание является приемлемым методом контрацепции как для мужчин, так и для женщин. Лицам с репродуктивным потенциалом будет проведен тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого лечения, и тест на беременность в моче или сыворотке должен быть отрицательным.
• Женщины-участницы должны согласиться не собирать и не сдавать яйцеклетки (овоциты), а мужчины-участники должны согласиться не собирать и не сдавать сперму для целей репродукции в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. Исследователь должен оценить эффективность метода контрацепции по отношению к первой дозе исследуемого лечения.

Критерии исключения:

• Опухоль, положительная на патогенную мутацию IDH, мутацию H3.1 или H3.3, или мутацию BRAF.
• Участник не восстановился до ≤ 1 степени негематологических токсических эффектов предыдущей терапии перед началом исследуемого лечения. Примечание: Стабильные хронические состояния (≤ 2 степени), которые не ожидается, что разрешатся (такие как нейропатия, миалгия, алопеция, предшествующие терапии-связанные эндокринопатии), являются исключениями и могут быть включены.

• Предшествующая терапия ингибитором MEK:

  • Когорта 1: Предшествующая терапия ингибитором MEK противопоказана
  • Когорты 2/3: Предшествующая терапия ингибитором MEK для целевой глиомы противопоказана (даже если целевая опухоль ранее подозревалась или была подтверждена биопсией как низкозлокачественная глиома). Не должно быть пероральной терапии ингибитором MEK в течение последних 12 месяцев для других проявлений NF1 (включая нетаргетную глиому).
  • Местный ингибитор MEK в течение 12 месяцев не является исключением, но не может продолжаться во время исследования.

• Нарушение функции сердечно-сосудистой системы или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующим:

  • Анамнез острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, коронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) ≤ 180 дней до даты начала;
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (Нью-Йоркская сердечная ассоциация, степень ≥ 2);
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, определенная с помощью MUGA или ЭхоКГ;
  • Базовый интервал QTc > 450 мс;
  • Анамнез или наличие клинически значимых нарушений сердечного ритма (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию).
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активное язвенное заболевание, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со сниженным кишечным всасыванием), или недавний (≤ 90 дней) анамнез частичной или полной кишечной непроходимости, или другие состояния, которые будут существенно мешать всасыванию пероральных препаратов.
• Анамнез недавнего (≤ 90 дней) тромбоэмболического или цереброваскулярного события, такого как транзиторная ишемическая атака, цереброваскулярный инсульт или гемодинамически значимый (массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА). Примечание: Участники с ТГВ/ТЭЛА, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены, если они получают антикоагулянтную терапию не менее 4 недель.

• Другие злокачественные новообразования:

  • Когорта 1: У участников не должно быть сопутствующего злокачественного новообразования, кроме радикально леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, молочной железы или мочевого пузыря. Участники с другими злокачественными новообразованиями должны быть свободны от заболевания > 2 лет.
  • Когорты 2/3: У участников не должно быть текущего или предыдущего диагноза злокачественной опухоли оболочки периферического нерва или другого злокачественного новообразования, требующего лечения в последние 2 года. Стабильная или ранее леченная LGG допустима.

• Офтальмологические состояния:

  • Текущий или анамнез центральной серозной ретинопатии.
  • Текущий или анамнез окклюзии вены сетчатки.
  • Известное внутриглазное давление (ВГД) >21 мм рт. ст. (или ВПН, скорректированный по возрасту) или неконтролируемая глаукома (независимо от ВГД). Участники с известной глаукомой и повышенным ВГД, у которых нет значимого зрения (только светоощущение или отсутствие светоощущения) и которые не испытывают боли, связанной с глаукомой, могут быть признаны подходящими после обсуждения с председателем исследования. Участники с орбитальными плексиформными нейрофибромами должны иметь измеренное ВГД до включения.
  • Офтальмологические находки, вторичные по отношению к длительно существующей глиоме зрительного пути (такие как потеря зрения, бледность диска зрительного нерва или косоглазие) или длительно существующей орбито-височной PN (такой как потеря зрения, косоглазие), НЕ будут считаться значимыми отклонениями для целей исследования.
  • Примечание: Легкая и контролируемая/стабильная возрастная макулярная дегенерация или непролиферативная диабетическая ретинопатия могут быть приемлемы по усмотрению исследователя после консультации с офтальмологом.
  • Участники с любыми другими значительными отклонениями при офтальмологическом обследовании должны быть обсуждены с председателем исследования для определения потенциального соответствия критериям.

• Другие клинически значимые нарушения, которые препятствовали бы безопасному участию в исследовании, включая:

  • Активная инфекция,
  • Плохо контролируемый ВИЧ. Тестирование на ВИЧ не будет требоваться в рамках этого исследования, если ВИЧ не подозревается клинически,
  • Плохо контролируемый гепатит B или гепатит C
• Беременные или кормящие женщины.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых препаратов.
• Текущее использование запрещенного лекарственного средства (включая растительные препараты, добавки или продукты питания) или использование запрещенного лекарственного средства ≤ 7 дней до начала исследуемого лечения.
• Использование любых лекарственных средств или веществ, которые являются сильными ингибиторами белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) < 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Участники, у которых есть другие медицинские, социальные или сопутствующие проблемы, которые, вероятно, негативно повлияют на их способность выполнять все обязательства по исследованию и, следовательно, могут увеличить риск безопасного участия в исследовании.