Efficacia di Mirdametinib da Solo o in Combinazione con Radioterapia per Glioma di Alto Grado con Alterazioni NF1 Germinali e Sporadici (NF118)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi tumorale:

  • Cohort 1 (si applica a GBM non correlato a NF1): GBM, IDH-wildtype grado 4 del cervello o del midollo spinale secondo i criteri diagnostici dei tumori del sistema nervoso centrale WHO 2021 che è recidivato dopo radioterapia e chemioterapia di prima linea (se appropriato). È accettabile qualsiasi numero di recidive precedenti. Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) del tumore deve dimostrare almeno un'alterazione NF1 patogena/probabilmente patogena (nota o sospettata di conferire perdita di funzione) al momento del primo intervento chirurgico o della recidiva che potrebbe potenzialmente conferire perdita di funzione.
  • Cohort 2 (si applica ai partecipanti con NF1): Patologia coerente con GBM, IDH-wildtype grado 4 secondo i criteri diagnostici dei tumori del SNC WHO 2021 o HGG con mutazione somatica TP53 (cervello o midollo spinale). I partecipanti non devono aver ricevuto alcuna terapia oltre la resezione chirurgica per l'HGG bersaglio.
  • Cohort 3 (si applica ai partecipanti con NF1): HGAP (incluso glioma di basso grado classificato come HGAP mediante profilazione di metilazione) o altro HGG che non soddisfa i criteri per la Cohort 2. I partecipanti non devono aver ricevuto precedenti terapie per l'HGG.

• Neurofibromatosi 1:

  • Cohort 1: I partecipanti non devono avere una diagnosi di NF1.
  • Cohort 2/3: Tutti i partecipanti devono avere una diagnosi di NF1 basata sui criteri di consenso rivisti del 2021.
• Età: Cohort 1: I partecipanti devono avere ≥ 18 anni al momento dell'arruolamento. Cohort 2/3: I partecipanti devono avere ≥ 12 anni al momento dell'arruolamento.
• Performance Level: I partecipanti devono avere uno stato di performance ≥ 60 utilizzando Karnofsky per partecipanti di età ≥ 16 anni, e Lansky per partecipanti < 16 anni.
• Cohort 3: I partecipanti devono avere malattia misurabile secondo i criteri RANO 2.0 HGG o LGG alla risonanza magnetica basale.
• I partecipanti devono avere tessuto d'archivio disponibile dall'HGG o GBM di interesse. Si preferiscono fortemente i blocchi di tessuto che verranno restituiti al sito di invio alla fine dello studio. Possono essere fatte eccezioni dopo discussione con il team di studio se il tessuto è esaurito e la profilazione di metilazione è già stata eseguita.

• Requisiti di funzione d'organo:

  • Adeguata funzione midollare definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili > 1.000/mcL
    • Piastrine > 100.000/mcL
    • Emoglobina > 9 g/dL

  • Adeguata funzione renale definita come:

    • Creatinina ≤ 1,5x il limite superiore normale dell'istituzione basato su età/sesso OPPURE
    • Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² calcolata con l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

  • Adeguata funzione epatica definita come:

    • Bilirubina totale (somma di coniugata + non coniugata) ≤1,5x limite superiore normale (ULN) per età (per partecipanti con malattia di Gilbert ≤3x ULN), e
    • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) < 2,5x limite superiore normale (ULN).
    • Test PT/INR e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,5x ULN di laboratorio
  • Livello di CPK ≤ 1,5x ULN istituzionale

  • Pressione sanguigna entro il limite superiore normale come definito di seguito. Sono ammessi antipertensivi per raggiungere la pressione sanguigna entro ULN, tuttavia deve essere in atto un regime antipertensivo stabile senza modifiche entro 30 giorni dall'arruolamento.

    • Negli adolescenti, una pressione sanguigna (BP) ≤ 90° percentile per età, altezza e sesso.
    • Negli adulti (≥18 anni), una pressione sistolica costantemente ≤150 mmHg e una pressione diastolica costantemente ≤ 100 mmHg.

• Per essere idonei per tutte le cohort, sono richiesti i seguenti intervalli dai trattamenti precedenti:

  • 12 settimane da una terapia anti-VEGF
  • 4 settimane da una chemioterapia con nitrosourea
  • 3 settimane da una chemioterapia non nitrosourea
  • 2 settimane o 5 emivite da qualsiasi agente sperimentale (non approvato dalla FDA)
  • 2 settimane dalla somministrazione di un agente non citotossico approvato dalla FDA (es. erlotinib, idrossiclorochina, ecc.)

• Per essere idonei per ciascuna cohort, sono richiesti i seguenti intervalli dalla radioterapia precedente:

  • Cohort 1: 24 settimane dalla radioterapia precedente per lo stesso tumore.
  • Cohort 2: 24 settimane dalla radioterapia precedente per qualsiasi altro tumore. Nota: Saranno esclusi i partecipanti che hanno ricevuto radioterapia precedente per la quale il campo di isodose della nuova prescrizione previsto si sovrapporrà al campo ad alta dose.
  • Cohort 3: 12 settimane da qualsiasi terapia radiante.
• Deve essere ottenuto il consenso informato scritto da tutti i partecipanti (>18 anni) o dai loro tutori legali (se il partecipante ha <18 anni).
• I partecipanti devono essere mantenuti su un regime di corticosteroidi sistemici stabile o in riduzione (nessun aumento per 5 giorni) prima della risonanza magnetica basale. È consentito il trattamento con steroidi topici e inalatori.
• I partecipanti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci, ad esempio, contraccezione ormonale orale, iniettabili, dispositivo intrauterino, sterilizzazione chirurgica inclusa vasectomia, o impianto ormonale con metodi di barriera (preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 6 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soli metodi di barriera sono insufficienti. La vera astinenza sessuale è un metodo accettabile di controllo delle nascite per uomini e donne. Alle persone in età fertile verrà somministrato un test di gravidanza entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio e deve risultare negativo all'urina o al siero.
• Le partecipanti di sesso femminile devono accettare di non raccogliere o donare ovuli (ova, oociti) e i partecipanti di sesso maschile devono accettare di non raccogliere o donare sperma a scopo riproduttivo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Lo sperimentatore dovrebbe valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Tumore positivo per mutazione patogena IDH, mutazione H3.1 o H3.3, o alterazione BRAF.
• Il partecipante non si è ripreso a ≤ Grado 1 dagli effetti tossici non ematologici della terapia precedente prima di iniziare il trattamento in studio. Nota: Condizioni croniche stabili (≤ Grado 2) che non si prevede si risolvano (come neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatie correlate a terapie precedenti) sono eccezioni e possono arruolarsi.

• Terapia precedente con inibitore MEK:

  • Cohort 1: Terapia precedente con inibitore MEK controindicata
  • Cohort 2/3: Terapia precedente con inibitore MEK per il glioma bersaglio controindicata (anche se il tumore bersaglio era precedentemente sospettato o biopsia-prova di glioma di basso grado). Nessuna terapia orale con inibitore MEK negli ultimi 12 mesi per altre manifestazioni di NF1 (incluso glioma non bersaglio).
  • L'inibitore MEK topico entro 12 mesi non è un'esclusione ma non può essere continuato durante lo studio.

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattia cardiovascolare clinicamente significativa inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (incluso infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) ≤ 180 giorni prima della data di inizio;
  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (New York Heart Association Grado ≥ 2);
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% determinata da MUGA o ECHO;
  • Intervallo QTc basale > 450 msec;
  • Storia o presenza di aritmie cardiache clinicamente significative (inclusa bradicardia a riposo, fibrillazione atriale non controllata o tachicardia sopraventricolare parossistica non controllata).
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattia ulcerativa attiva, vomito o diarrea non controllati, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue con ridotto assorbimento intestinale), o storia recente (≤ 90 giorni) di ostruzione intestinale parziale o completa, o altre condizioni che interferiranno significativamente con l'assorbimento di farmaci orali.
• Storia di evento tromboembolico o cerebrovascolare recente (≤ 90 giorni) come attacco ischemico transitorio, ictus cerebrovascolare, o trombosi venosa profonda o embolia polmonare (DVT/PE) emodinamicamente significativa (massiva o sub-massiva). Nota: I partecipanti con DVT/PE che non causa instabilità emodinamica possono arruolarsi purché siano anticoagulati per almeno 4 settimane.

• Altri tumori maligni:

  • Cohort 1: I partecipanti non devono avere tumori maligni concomitanti eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle trattato curativamente o carcinoma in situ della cervice, mammella o vescica. I partecipanti con altri tumori maligni devono essere liberi da malattia da > 2 anni.
  • Cohort 2/3: I partecipanti non devono avere diagnosi attuale o precedente di tumore maligno della guaina nervosa periferica o altro tumore maligno che ha richiesto trattamento negli ultimi 2 anni. Un LGG stabile o precedentemente trattato è accettabile.

• Condizioni oftalmologiche:

  • Coroidopatia sierosa centrale attuale o storia.
  • Occlusione della vena retinica attuale o storia.
  • Pressione intraoculare (IOP) nota >21 mmHg (o ULN adattata per età) o glaucoma non controllato (indipendentemente da IOP). Partecipanti con glaucoma noto e IOP aumentata che non hanno una visione significativa (solo percezione della luce o nessuna percezione della luce) e non provano dolore correlato al glaucoma, possono essere idonei dopo discussione con il presidente dello studio. Partecipanti con neurofibromi plessiformi orbitali dovrebbero avere IOP misurata prima dell'arruolamento.
  • Reperti oftalmologici secondari a glioma del nervo ottico di lunga data (come perdita della vista, pallore del nervo ottico o strabismo) o PN orbito-temporale di lunga data (come perdita della vista, strabismo) NON saranno considerati un'anormalità significativa ai fini dello studio.
  • Nota: Degenerazione maculare legata all'età lieve e controllata/stabile o retinopatia diabetica non proliferativa possono essere accettabili a discrezione dello sperimentatore dopo consultazione con l'oftalmologo.
  • Partecipanti con qualsiasi altra significativa anomalia all'esame oftalmologico dovrebbero essere discussi con il Presidente dello Studio per potenziale idoneità.

• Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero una partecipazione sicura allo studio, inclusi:

  • Infezione attiva,
  • HIV scarsamente controllato. Il test HIV non sarà richiesto come parte di questa sperimentazione, a meno che l'HIV non sia clinicamente sospetto,
  • Epatite B o Epatite C scarsamente controllate
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
• Uso attuale di un farmaco proibito (inclusi farmaci a base di erbe, integratori o alimenti), o uso di un farmaco proibito ≤ 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Uso di qualsiasi farmaco o sostanza che siano forti inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) < 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Partecipanti che hanno altre sfide mediche, sociali o concomitanti che probabilmente influenzeranno negativamente la loro capacità di soddisfare tutti gli obblighi della sperimentazione e quindi possono aumentare il rischio di una partecipazione sicura allo studio.