Mirdametiniibin Tehokkuus Yksin tai Yhdistettynä Sädehoitoon Perinnöllisessä ja Satunnaisessa NF1-Muutoksessa Korkea-Asteen Gliomassa (NF118)

Sisällyttämiskriteerit:

• Kasvain diagnoosi:

  • Kohortti 1 (koskee ei-NF1:een liittyvää GBM:ää): GBM, IDH-villityyppi, asteen 4 aivoissa tai selkäytimessä WHO 2021 keskushermoston kasvaindiagnoosikriteerien mukaisesti52, joka on uusiutunut sädehoidon ja ensimmäisen linjan kemoterapian jälkeen (jos soveltuvaa). Mikä tahansa määrä aiemmin tapahtuneita uusiutumisia on hyväksyttävä. Kasvaimen Next Generation Sequencing (NGS) -analyysin on osoitettava vähintään yksi patogeeninen/todennäköisesti patogeeninen NF1-muutos (jonka tiedetään tai epäillään aiheuttavan toimintakyvyn menetyksen) ensimmäisen tai uusiutuneen leikkauksen aikana, joka voisi oletettavasti aiheuttaa toimintakyvyn menetyksen.
  • Kohortti 2 (koskee osallistujia, joilla on NF1): Patologia, joka vastaa GBM:ää, IDH-villityyppi, asteen 4 WHO 2021 CNS-kasvaindiagnoosikriteerien mukaisesti tai HGG, jossa on somaattinen TP53-mutaatio (aivot tai selkäydin). Osallistujat eivät saa olla saaneet minkäänlaista hoitoa kohde-HGG:lle suoritetun kirurgisen leikkauksen lisäksi.
  • Kohortti 3 (koskee osallistujia, joilla on NF1): HGAP (mukaan lukien matala-asteinen gliooma, joka luokitellaan HGAP:ksi metylaatioprofiloinnilla) tai muu HGG, joka ei täytä kohortti 2:n kriteerejä. Osallistujat eivät saa olla saaneet aiempaa hoitoa HGG:lle.

• Neurofibromatoosi 1:

  • Kohortti 1: Osallistujilla ei saa olla NF1-diagnoosia.
  • Kohortti 2/3: Kaikkien osallistujien on oltava NF1-diagnoosi 2021 uudistettujen konsensuskriteerien perusteella.
• Ikä: Kohortti 1: Osallistujien on oltava ≥ 18 vuotta ikäisiä ilmoittautumishetkellä. Kohortit 2/3: Osallistujien on oltava ≥ 12 vuotta ikäisiä ilmoittautumishetkellä.
• Suorituskykytaso: Osallistujilla on oltava suorituskykytaso ≥ 60 Karnofsky-asteikolla osallistujille, jotka ovat ≥ 16 vuotta ikäisiä, ja Lansky-asteikolla osallistujille, jotka ovat < 16 vuotta ikäisiä.
• Kohortti 3: Osallistujilla on oltava mitattava sairaus RANO 2.0 HGG- tai LGG-kriteerien mukaisesti peruslinjan MRI:ssa.
• Osallistujilla on oltava saatavilla arkistokudosta kiinnostavasta HGG:stä tai GBM:stä. Kudospalikat ovat erittäin suositeltavia ja ne palautetaan lähettävälle paikalle tutkimuksen lopussa. Poikkeuksia voidaan tehdä tutkimusryhmän kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen, jos kudos on loppunut ja metylaatioprofilointi on jo suoritettu.

• Eliintoimintojen vaatimukset:

  • Riittävä luuydintoiminta määriteltynä:

    • Absoluuttinen neutrofiilimäärä > 1 000/mcL
    • Trombosyytit > 100 000/mcL
    • Hemoglobiini > 9 g/dL

  • Riittävä munuaistoiminta määriteltynä:

    • Kreatiini ≤ 1,5x laitoksen yläraja normaaliarvoon verrattuna iän/sukupuolen perusteella TAI
    • Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 laskettuna Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöllä

  • Riittävä maksatoiminta määriteltynä:

    • Kokonaisbilirubiini (konjugoituneen + konjugoimattoman summa) ≤1,5x yläraja normaaliarvoon (ULN) iän mukaan (osallistujilla, joilla on Gilbertin tauti ≤3x ULN), ja
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) < 2,5x yläraja normaaliarvoon (ULN).
    • PT/INR ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi < 1,5x laboratorion ULN
  • CPK-taso ≤ 1,5x laitoksen ULN

  • Verenpaine ylärajan normaaliarvon sisällä alla määriteltynä. Antihyperteniiviset lääkkeet ovat sallittuja verenpaineen saavuttamiseksi ULN:n sisällä, mutta on oltava vakaalla antihyperteniivisellä hoitosuunnitelmalla ilman muutoksia 30 päivän sisällä ilmoittautumisesta.

    • Nuorilla verenpaine (BP) ≤ 90. prosentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan.
    • Aikuisilla (≥18 vuotta ikäisiä) systolinen verenpaine johdonmukaisesti ≤150 mmHg ja diastolinen paine johdonmukaisesti ≤100 mmHg.

• Seuraavat aikavälit edellisistä hoidoista vaaditaan kaikkien kohorttien kelpoisuuteen:

  • 12 viikkoa anti-VEGF-hoidosta
  • 4 viikkoa nitrosourea-kemoterapiasta
  • 3 viikkoa ei-nitrosourea-kemoterapiasta
  • 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa mistä tahansa tutkittavasta (ei FDA-hyväksytystä) aineesta
  • 2 viikkoa ei-sytotoksisen, FDA-hyväksytyn aineen annostelusta (esim. erlotiniibi, hydroksiklorokiini jne.)

• Seuraavat aikavälit edellisestä sädehoidosta vaaditaan kunkin kohortin kelpoisuuteen:

  • Kohortti 1: 24 viikkoa edellisestä sädehoidosta samalle kasvaimelle.
  • Kohortti 2: 24 viikkoa edellisestä sädehoidosta mille tahansa muulle kasvaimelle. Huomio: Osallistujat, jotka ovat saaneet aiempaa sädehoitoa, jossa odotettavissa oleva uusi reseptin isodossikenttä päällekkäin korkean annoskentän kanssa, suljetaan pois.
  • Kohortti 3: 12 viikkoa mistä tahansa sädehoidosta.
• Kirjallinen tietoon perustuva suostumus on saatava kaikilta osallistujilta (>18 vuotta ikäisiä) tai heidän laillisilta huoltajiltaan (jos osallistuja on <18 vuotta ikäinen).
• Osallistujien on pysyttävä vakaalla tai vähenevällä systeemisen kortikosteroidihoidon annoksella (ei lisäystä 5 päivän aikana) ennen peruslinjan MRI:ta. Paikalliset ja hengitysteitse otettavat steroidihoidot ovat sallittuja.
• Sukupuolielämässä aktiiviset hedelmälliset osallistujat ja heidän kumppaninsa ovat sitoutuneet käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja, kuten hormonaalista suun kautta tapahtuvaa ehkäisyä, injektioita, kohdun sisäistä laitetta, kirurgista sterilisaatiota vasektomia mukaan lukien tai hormonaalista implanttia estomenetelmin (miehen kondomi, naisen kondomi tai paljastin spermatisidigeelillä) tutkimuksen aikana ja 6 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Pelkät estomenetelmät eivät riitä. Todellinen seksuaalinen pidättyvyys on hyväksyttävä ehkäisymenetelmä sekä miehille että naisille. Lapsentekokyvyn omaaville henkilöille tehdään raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta, ja heillä on oltava negatiivinen virtsa- tai seerumin raskaustesti.
• Naisosallistujien on suostuttava olemaan keräämättä tai lahjoittamatta munasoluja (ova, oosyytti), ja miesosallistujien on suostuttava olemaan keräämättä tai lahjoittamatta siittiöitä lisääntymistarkoitukseen hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Tutkijan tulisi arvioida ehkäisymenetelmän tehokkuutta suhteessa ensimmäiseen tutkimushoidon annokseen.

Suljettavat kriteerit:

• Kasvain, jossa on patogeeninen IDH-mutaatio, H3.1- tai H3.3-mutaatio tai BRAF-muutos.
• Osallistuja ei ole toipunut ≤ asteen 1 ei-hematologisiin toksiisiin vaikutuksiin edellisestä hoidosta ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomio: Vakaat krooniset tilat (≤ asteen 2), joita ei odoteta paranevan (kuten neuropatia, myalgia, kaljuus, aiemmat hoitoon liittyvät endokrinopatiat), ovat poikkeuksia ja voivat ilmoittautua.

• Aiempi MEK-inhibiittorihoidot:

  • Kohortti 1: Aiempi MEK-inhibiittorihoidot on vasta-aiheinen
  • Kohortit 2/3: Aiempi MEK-inhibiittorihoidot kohdegliomaan on vasta-aiheinen (vaikka kohdekasvain olisi aiemmin epäilty tai biopsialla todistettu matala-asteinen gliooma). Ei suun kautta annettua MEK-inhibiittorihoidot viimeisen 12 kuukauden aikana muille NF1:n ilmenemismuodoille (mukaan lukien ei-kohdeglioma).
  • Paikallinen MEK-inhibiittori 12 kuukauden sisällä ei ole sulkeva tekijä, mutta sitä ei voida jatkaa tutkimuksen aikana.

• Heikentynyt sydän- ja verisuonisto-toiminto tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonistosairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraaviin:

  • Anamneesi akuuteista sepelvaltimoiden oireyhtymistä (mukaan lukien sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus, sepelvaltimoiden pallolaajennus tai stenttaus) ≤ 180 päivää ennen alkupäivää;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka vaatii hoitoa (New York Heart Association aste ≥ 2);
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % MUGA- tai ECHO-määrittelynä;
  • Peruslinjan QTc-väli > 450 msec;
  • Anamneesi tai esiintyminen kliinisesti merkittävistä sydämen rytmihäiriöistä (mukaan lukien lepoajan bradykardia, hallitsematon eteisvärinä tai hallitsematon paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia).
• Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai sairaus, joka saattaa merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. aktiivinen haavainen tauti, hallitsematon oksentelu tai ripuli, imeytymishäiriöoireyhtymä, ohutsuolen resektio vähentyneellä suoliston imeytymisellä), tai viimeaikainen (≤ 90 päivää) anamneesi osittaisesta tai täydellisestä suoliston tukoksesta, tai muut olosuhteet, jotka häiritsevät merkittävästi suun kautta annettujen lääkkeiden imeytymistä.
• Viimeaikainen (≤ 90 päivää) anamneesi tromboembolisesta tai cerebrovaskulaarisesta tapahtumasta, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus, cerebrovaskulaarinen tapaus tai hemodynaamisesti merkittävä (massiivinen tai sub-massiivinen) syvän laskimotukos tai keuhkoembolia (DVT/PE). Huomio: Osallistujat, joilla on DVT/PE, joka ei aiheuta hemodynaamista epävakautta, voivat ilmoittautua, kunhan he ovat antikoaguloitu vähintään 4 viikkoa.

• Muut maligniteetit:

  • Kohortti 1: Osallistujilla ei saa olla samanaikaista maligniteettia lukuun ottamatta parantavasti hoidettua basalio- tai levyepiteelikarsinoomaa iholla tai karsinooma in situ -tilaa kohdunkaulassa, rinnassa tai rakossa. Osallistujilla, joilla on muita maligniteetteja, on oltava sairausvapaa > 2 vuotta.
  • Kohortit 2/3: Osallistujilla ei saa olla nykyistä tai aiempaa malignin hermonpussin tuumorin tai muun maligniteetin diagnoosia, joka on vaatinut hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana. Vakaa tai aiemmin hoidettu LGG on hyväksyttävä.

• Oftalmologiset olot:

  • Nykyinen tai anamneesi keskusseröosisesta retinopatiasta.
  • Nykyinen tai anamneesi verkkokalvon laskimotukoksesta.
  • Tunnettu intraokulaarinen paine (IOP) >21 mmHg (tai ULN iän mukaisesti säädettynä) tai hallitsematon glaukooma (riippumatta IOP:sta). Osallistujat, joilla on tunnettu glaukooma ja kohonnut IOP, joilla ei ole merkityksellistä näköä (vain valon havaitseminen tai ei valon havaitsemista) eivätkä koe glaukoomaan liittyvää kipua, voivat olla kelpoisia tutkimuksen johtajan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen. Osallistujilla, joilla on orbitalinen pleksiforminen neurofibrooma, tulisi mitata IOP ennen ilmoittautumista.
  • Oftalmologiset löydökset, jotka ovat seurausta pitkään kestäneestä optisen polun gliomasta (kuten näön menetys, optisen hermon kalpeus tai strabismus) tai pitkään kestäneestä orbitotemporaalisesta PN:stä (kuten näön menetys, strabismus), eivät ole merkittävä poikkeavuus tutkimuksen kannalta.
  • Huomio: Lievä ja hallittu/vakaa ikäperäinen makuladegeneraatio tai ei-proliferatiivinen diabeettinen retinopatia voi olla hyväksyttävä tutkijan harkinnan mukaan oftalmologin kanssa käytyjen neuvottelujen jälkeen.
  • Osallistujat, joilla on mikä tahansa muu merkittävä poikkeavuus oftalmologisessa tutkimuksessa, tulisi keskustella tutkimuksen johtajan kanssa mahdollisen kelpoisuuden suhteen.

• Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estäisivät turvallisen tutkimukseen osallistumisen, mukaan lukien:

  • Aktiivinen infektio,
  • Huonosti hallittu HIV. HIV-testaus ei vaadita tässä kokeessa, ellei HIV:ää epäillä kliinisesti,
  • Huonosti hallittu hepatiitti B tai hepatiitti C
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.
• Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoidon valmisteiden komponenteille.
• Nykyinen kiellettyjen lääkkeiden (mukaan lukien yrttilääkkeet, ravintolisät tai ruoat) käyttö tai kiellettyjen lääkkeiden käyttö ≤ 7 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Minkä tahansa lääkkeiden tai aineiden käyttö, jotka ovat vahvoja rintasyövän resistenssiproteiinin (BCRP) inhibiittoreita < 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Osallistujat, joilla on muita lääketieteellisiä, sosiaalisia tai samanaikaisia haasteita, jotka todennäköisesti vaikuttavat negatiivisesti heidän kykyynsä täyttää kaikki kokeen velvoitteet ja siten saattavat lisätä turvallisen osallistumisen riskiä tutkimukseen.