Efficacité du Mirdametinib Seul ou en Combinaison Avec la Radiothérapie pour les Gliomes de Haut Grade Altérés par NF1 Germinal et Sporadique (NF118)

Critères d'inclusion :

• Diagnostic tumoral :

  • Cohorte 1 (s'applique aux GBM non liés à la NF1) : GBM, IDH-sauvage grade 4 du cerveau ou de la moelle épinière selon les critères diagnostiques des tumeurs du système nerveux central de l'OMS 2021⁵², récidivant après irradiation et chimiothérapie de première intention (si approprié). Tout nombre de récidives antérieures est acceptable. Le séquençage de nouvelle génération (NGS) de la tumeur doit démontrer au moins une altération NF1 pathogène/probablement pathogène (connue ou suspectée de conférer une perte de fonction) au moment de la première chirurgie ou de la chirurgie de récidive, qui pourrait conférer une perte de fonction.
  • Cohorte 2 (s'applique aux participants atteints de NF1) : Anatomopathologie compatible avec un GBM, IDH-sauvage grade 4 selon les critères diagnostiques des tumeurs du SNC de l'OMS 2021 ou HGG avec mutation somatique TP53 (cerveau ou moelle épinière). Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement autre qu'une résection chirurgicale pour le HGG cible.
  • Cohorte 3 (s'applique aux participants atteints de NF1) : HGAP (y compris les gliomes de bas grade classés comme HGAP par profil de méthylation) ou autre HGG ne répondant pas aux critères de la cohorte 2. Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur pour le HGG.

• Neurofibromatose de type 1 :

  • Cohorte 1 : Les participants ne doivent pas avoir de diagnostic de NF1.
  • Cohortes 2/3 : Tous les participants doivent avoir un diagnostic de NF1 basé sur les critères de consensus révisés 2021.
• Âge : Cohorte 1 : Les participants doivent avoir ≥ 18 ans au moment de l'inclusion. Cohortes 2/3 : Les participants doivent avoir ≥ 12 ans au moment de l'inclusion.
• État général : Les participants doivent avoir un état général ≥ 60 selon l'échelle de Karnofsky pour les participants âgés de ≥ 16 ans, et de Lansky pour les participants < 16 ans.
• Cohorte 3 : Les participants doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RANO 2.0 HGG ou LGG sur l'IRM de base.
• Les participants doivent disposer de tissus archivés du HGG ou GBM d'intérêt. Les blocs de tissus sont fortement préférés et seront renvoyés au site expéditeur à la fin de l'étude. Des exceptions peuvent être faites après discussion avec l'équipe d'étude si le tissu est épuisé et que le profilage de méthylation a déjà été effectué.

• Exigences de fonction organique :

  • Fonction médullaire adéquate définie comme :

    • Numération absolue des neutrophiles > 1 000/mcL
    • Plaquettes > 100 000/mcL
    • Hémoglobine > 9 g/dL

  • Fonction rénale adéquate définie comme :

    • Créatinine ≤ 1,5x la limite supérieure normale institutionnelle basée sur l'âge/le sexe OU
    • Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² calculé par l'équation CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)

  • Fonction hépatique adéquate définie comme :

    • Bilirubine totale (somme des formes conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5x la limite supérieure normale (LSN) pour l'âge (pour les participants atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3x LSN), et
    • Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) < 2,5x la limite supérieure normale (LSN).
    • Temps de prothrombine/INR et temps de céphaline activée (TCA) < 1,5x la LSN du laboratoire
  • Niveau de CPK ≤ 1,5x la LSN institutionnelle

  • Tension artérielle dans la limite supérieure normale comme défini ci-dessous. Les antihypertenseurs sont autorisés pour atteindre une tension artérielle dans la LSN, mais le participant doit être sous un régime antihypertenseur stable sans ajustement dans les 30 jours précédant l'inclusion.

    • Chez les adolescents, une tension artérielle (TA) ≤ 90e percentile pour l'âge, la taille et le sexe.
    • Chez les adultes (≥ 18 ans), une pression artérielle systolique constamment ≤ 150 mmHg et une pression diastolique constamment ≤ 100 mmHg.

• Les intervalles suivants depuis les traitements antérieurs sont requis pour être éligible à toutes les cohortes :

  • 12 semaines depuis un traitement anti-VEGF
  • 4 semaines depuis une chimiothérapie par nitrosourée
  • 3 semaines depuis une chimiothérapie non nitrosourée
  • 2 semaines ou 5 demi-vies depuis tout agent expérimental (non approuvé par la FDA)
  • 2 semaines depuis l'administration d'un agent non cytotoxique approuvé par la FDA (par exemple, erlotinib, hydroxychloroquine, etc.)

• Les intervalles suivants depuis une radiothérapie antérieure sont requis pour être éligible à chaque cohorte :

  • Cohorte 1 : 24 semaines depuis une radiothérapie antérieure pour la même tumeur.
  • Cohorte 2 : 24 semaines depuis une radiothérapie antérieure pour toute autre tumeur. Note : Les participants ayant reçu une radiothérapie antérieure pour laquelle le champ d'isodose de la nouvelle prescription prévue chevauchera le champ de haute dose seront exclus.
  • Cohorte 3 : 12 semaines depuis toute radiothérapie.
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu de tous les participants (> 18 ans) ou de leurs représentants légaux (si le participant a < 18 ans).
• Les participants doivent être maintenus sous un régime stable ou à dose décroissante de corticostéroïdes systémiques (pas d'augmentation pendant 5 jours) avant l'IRM de base. Les traitements stéroïdiens topiques et inhalés sont autorisés.
• Les participants fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces, par exemple, contraception hormonale orale, injectables, dispositif intra-utérin, stérilisation chirurgicale y compris vasectomie, ou implant hormonal avec méthodes barrières (préservatif masculin, préservatif féminin, ou diaphragme avec gel spermicide) pendant la durée de l'étude et pendant 6 semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Les méthodes barrières seules sont insuffisantes. Une abstinence sexuelle réelle est une méthode acceptable de contrôle des naissances pour les hommes et les femmes. Les personnes en âge de procréer subiront un test de grossesse dans les 72 heures précédant la première dose du traitement de l'étude et doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif.
• Les participantes doivent accepter de ne pas prélever ou donner d'ovocytes (ovules, ovocytes) et les participants masculins doivent accepter de ne pas prélever ou donner de sperme à des fins de reproduction pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. L'investigateur doit évaluer l'efficacité de la méthode contraceptive par rapport à la première dose du traitement de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Tumeur positive pour une mutation IDH pathogène, une mutation H3.1 ou H3.3, ou une altération BRAF.
• Le participant ne s'est pas rétabli à des effets toxiques non hématologiques ≤ Grade 1 du traitement antérieur avant de commencer le traitement de l'étude. Note : Les affections chroniques stables (≤ Grade 2) qui ne sont pas censées se résoudre (telles que neuropathie, myalgie, alopécie, endocrinopathies liées à un traitement antérieur) sont des exceptions et peuvent être incluses.

• Traitement antérieur par inhibiteur de MEK :

  • Cohorte 1 : Un traitement antérieur par inhibiteur de MEK est contre-indiqué
  • Cohortes 2/3 : Un traitement antérieur par inhibiteur de MEK ciblant le gliome est contre-indiqué (même si la tumeur cible était auparavant suspectée ou biopsiée comme gliome de bas grade). Aucun traitement oral par inhibiteur de MEK dans les 12 derniers mois pour d'autres manifestations de la NF1 (y compris gliome non cible).
  • Un inhibiteur de MEK topique dans les 12 mois n'est pas une exclusion mais ne peut pas être poursuivi pendant l'étude.

• Fonction cardiovasculaire altérée ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative incluant, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aorto-coronarien, angioplastie ou stenting coronaire) ≤ 180 jours avant la date de début ;
  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (classe de la New York Heart Association ≥ 2) ;
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % déterminée par MUGA ou échocardiographie ;
  • Intervalle QTc de base > 450 msec ;
  • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques cliniquement significatives (y compris bradycardie au repos, fibrillation auriculaire non contrôlée ou tachycardie supraventriculaire paroxystique non contrôlée).
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie pouvant altérer significativement l'absorption du médicament de l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse active, vomissements ou diarrhée non contrôlés, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle avec absorption intestinale diminuée), ou antécédents récents (≤ 90 jours) d'obstruction intestinale partielle ou complète, ou autres conditions interférant significativement avec l'absorption des médicaments oraux.
• Antécédents d'événement thromboembolique ou cérébrovasculaire récent (≤ 90 jours) tel qu'accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, ou thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (TVP/EP) hémodynamiquement significatives (massives ou submassives). Note : Les participants avec une TVP/EP n'entraînant pas d'instabilité hémodynamique peuvent être inclus à condition d'être sous anticoagulation depuis au moins 4 semaines.

• Autres néoplasies malignes :

  • Cohorte 1 : Les participants ne doivent pas avoir de néoplasie maligne concomitante, sauf carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité à visée curative, ou carcinome in situ du col de l'utérus, du sein ou de la vessie. Les participants avec d'autres néoplasies malignes doivent être sans maladie depuis > 2 ans.
  • Cohortes 2/3 : Les participants ne doivent pas avoir de diagnostic actuel ou antérieur de tumeur maligne des gaines nerveuses périphériques ou d'autre néoplasie maligne nécessitant un traitement au cours des 2 dernières années. Un LGG stable ou précédemment traité est acceptable.

• Affections ophtalmologiques :

  • Rétinopathie séreuse centrale actuelle ou antérieure.
  • Occlusion de la veine rétinienne actuelle ou antérieure.
  • Pression intraoculaire (PIO) connue > 21 mmHg (ou LSN ajustée selon l'âge) ou glaucome non contrôlé (indépendamment de la PIO). Les participants avec un glaucome connu et une PIO élevée qui n'ont pas de vision significative (perception lumineuse uniquement ou absence de perception lumineuse) et ne ressentent pas de douleur liée au glaucome peuvent être éligibles après discussion avec le président de l'étude. Les participants avec des neurofibromes plexiformes orbitaux doivent avoir leur PIO mesurée avant l'inclusion.
  • Les constatations ophtalmologiques secondaires à un gliome de longue date de la voie optique (telles que perte de vision, pâleur du nerf optique ou strabisme) ou à un PN orbitaire-temporal de longue date (telles que perte de vision, strabisme) ne seront PAS considérées comme une anomalie significative aux fins de l'étude.
  • Note : Une dégénérescence maculaire liée à l'âge légère et contrôlée/stabie ou une rétinopathie diabétique non proliférative peut être acceptable à la discrétion de l'investigateur après consultation avec l'ophtalmologiste.
  • Les participants avec toute autre anomalie significative à l'examen ophtalmologique doivent être discutés avec le président de l'étude pour une éligibilité potentielle.

• Autres troubles cliniquement significatifs qui contre-indiqueraient une participation sûre à l'étude, incluant :

  • Infection active,
  • VIH mal contrôlé. Le dépistage du VIH ne sera pas requis dans le cadre de cet essai, sauf si le VIH est cliniquement suspecté,
  • Hépatite B ou hépatite C mal contrôlées
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations du traitement de l'étude.
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit (y compris médicaments à base de plantes, compléments alimentaires ou aliments), ou utilisation d'un médicament interdit ≤ 7 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Utilisation de tout médicament ou substance qui sont des inhibiteurs puissants de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) < 14 jours avant le début du traitement de l'étude.
• Participants ayant d'autres défis médicaux, sociaux ou concomitants susceptibles d'affecter négativement leur capacité à remplir toutes les obligations de l'essai et donc pouvant augmenter le risque de participation sûre à l'étude.