선천성 및 산발성 NF1 변이 고등급 신경교종에 대한 Mirdametinib 단독 또는 방사선 치료 병용 요법의 효능 (NF118)

포함 기준:

• 종양 진단:

  • 코호트 1 (NF1 관련이 아닌 GBM에 적용): WHO 2021 중추신경계 종양 진단 기준에 따른 뇌 또는 척수의 GBM, IDH-야생형 4등급으로, 방사선 및 1차 화학요법(적절한 경우) 후 재발한 경우. 이전 재발 횟수는 제한 없음. 종양 차세대 염기서열 분석(NGS)은 제1차 또는 재발 수술 시 기능 상실을 유발할 수 있는 것으로 추정되는 적어도 하나의 병원성/병원성 가능성이 높은 NF1 변이(기능 상실을 초래하는 것으로 알려졌거나 의심되는)를 보여야 함.
  • 코호트 2 (NF1 참가자에게 적용): WHO 2021 CNS 종양 진단 기준에 따른 GBM, IDH-야생형 4등급 또는 체성 TP53 돌연변이(뇌 또는 척수)를 가진 HGG와 일치하는 병리학적 소견. 참가자는 표적 HGG에 대해 수술적 절제 이상의 치료를 받은 적이 없어야 함.
  • 코호트 3 (NF1 참가자에게 적용): HGAP(메틸화 프로파일링에 의해 HGAP로 분류된 저등급 신경교종 포함) 또는 코호트 2 기준을 충족하지 않는 기타 HGG. 참가자는 HGG에 대한 이전 치료를 받은 적이 없어야 함.

• 신경섬유종증 1:

  • 코호트 1: 참가자는 NF1 진단을 받지 않아야 함.
  • 코호트 2/3: 모든 참가자는 2021년 개정 합의 기준에 따라 NF1 진단을 받아야 함.
• 연령: 코호트 1: 참가자는 등록 시 만 18세 이상이어야 함. 코호트 2/3: 참가자는 등록 시 만 12세 이상이어야 함.
• 수행 상태: 참가자는 만 16세 이상인 경우 Karnofsky, 만 16세 미만인 경우 Lansky를 사용하여 수행 상태 점수가 >= 60이어야 함.
• 코호트 3: 참가자는 기준 MRI에서 RANO 2.0 HGG 또는 LGG 기준에 따라 측정 가능한 질병이 있어야 함.
• 참가자는 관심 있는 HGG 또는 GBM의 보관 조직을 이용 가능해야 함. 조직 블록이 강력히 권장되며 연구 종료 시 송신 기관으로 반환됨. 조직이 소진되고 메틸화 프로파일링이 이미 수행된 경우 연구팀과 논의 후 예외가 허용될 수 있음.

• 장기 기능 요구사항:

  • 적절한 골수 기능 정의:

    • 절대 호중구 수 > 1,000/mcL
    • 혈소판 > 100,000/mcL
    • 혈색소 > 9 g/dL

  • 적절한 신장 기능 정의:

    • 크레아티닌 ≤ 연령/성별에 따른 기관 상한 정상치의 1.5배 또는
    • 만성 신장병 역학 협력(CKD-EPI) 방정식으로 계산된 추정 사구체여과율(eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m2

  • 적절한 간 기능 정의:

    • 총 빌리루빈(접합형 + 비접합형 합) ≤ 연령에 따른 상한 정상치(ULN)의 1.5배(Gilbert 병 참가자의 경우 ≤3배 ULN), 및
    • 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) < 상한 정상치(ULN)의 2.5배.
    • PT/INR 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 실험실 ULN의 1.5배
  • CPK 수준 ≤ 기관 ULN의 1.5배

  • 혈압이 아래 정의된 대로 상한 정상치 이내. 항고혈압제는 혈압을 ULN 이내로 유지하기 위해 허용되지만, 안정적인 항고혈압 요법을 유지하고 등록 30일 이내에 조정이 없어야 함.

    • 청소년의 경우, 연령, 키 및 성별에 따른 90번째 백분위수 이하의 혈압(BP).
    • 성인(만 18세 이상)의 경우, 일관되게 수축기 혈압 ≤150 mmHg 및 이완기 혈압 ≤100 mmHg.

• 다음 이전 치료로부터의 간격은 모든 코호트에 참여하기 위해 필요:

  • 항-VEGF 요법으로부터 12주
  • 니트로소우레아 화학요법으로부터 4주
  • 비-니트로소우레아 화학요법으로부터 3주
  • 임의의 연구용(미국 FDA 승인되지 않은) 약물로부터 2주 또는 5 반감기
  • 비-세포독성, FDA 승인 약물(예: 에를로티닙, 하이드록시클로로퀸 등) 투여로부터 2주

• 다음 이전 방사선으로부터의 간격은 각 코호트에 참여하기 위해 필요:

  • 코호트 1: 동일 종양에 대한 이전 방사선으로부터 24주.
  • 코호트 2: 기타 종양에 대한 이전 방사선으로부터 24주. 참고: 예상되는 새로운 처방 등선량 영역이 고선량 영역과 중복될 이전 방사선을 받은 참가자는 제외됨.
  • 코호트 3: 임의의 방사선 치료로부터 12주.
• 모든 참가자(만 18세 이상) 또는 법적 보호자(참가자가 만 18세 미만인 경우)로부터 서면 동의서를 받아야 함.
• 참가자는 기준 MRI 전에 전신 코르티코스테로이드 요법의 안정적이거나 감소하는 용량을 유지해야 함(5일 동안 증가 없음). 국소 및 흡입 스테로이드 치료는 허용됨.
• 성적으로 활발한 가임기 참가자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 6주 동안 매우 효과적인 피임법(예: 호르몬 경구 피임약, 주사제, 자궁내 장치, 정관 수술 포함 수술적 불임술, 또는 장벽법(남성 콘돔, 여성 콘돔 또는 살정제 젤이 있는 질격막)과 함께 호르몬 임플란트) 사용에 동의해야 함. 장벽법만으로는 불충분함. 진정한 성적 금욕은 남성과 여성 모두에게 허용되는 피임법임. 가임 가능한 사람은 연구 치료 첫 투여 72시간 이내에 임신 검사를 받고 음성 소변 또는 혈청 임신 검사 결과를 가져야 함.
• 여성 참가자는 치료 기간 동안 및 연구 치료 마지막 투여 후 적어도 6개월 동안 난자(난모세포)를 채취하거나 기증하지 않기로 동의해야 하며, 남성 참가자는 정자를 채취하거나 기증하지 않기로 동의해야 함. 연구자는 연구 치료 첫 투여와 관련하여 피임법의 효과를 평가해야 함.

제외 기준:

• 병원성 IDH 돌연변이, H3.1 또는 H3.3 돌연변이, 또는 BRAF 변이 양성 종양.
• 참가자가 연구 치료 시작 전에 이전 치료의 비-혈액학적 독성 효과가 ≤ 등급 1로 회복되지 않음. 참고: 해결되지 않을 것으로 예상되는 안정적인 만성 질환(≤ 등급 2)(예: 신경병증, 근육통, 탈모, 이전 치료 관련 내분비병증)은 예외이며 등록 가능함.

• 이전 MEK 억제제 요법:

  • 코호트 1: 이전 MEK 억제제 요법 금기
  • 코호트 2/3: 표적 신경교종에 대한 이전 MEK 억제제 요법 금기(표적 종양이 이전에 의심되거나 생검으로 증명된 저등급 신경교종이었더라도). NF1의 기타 증상(비-표적 신경교종 포함)에 대해 지난 12개월 동안 경구 MEK 억제제 요법 없음.
  • 12개월 이내 국소 MEK 억제제는 제외 사항이 아니지만 연구 중 계속할 수 없음.

• 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심혈관 질환 포함(다음에 국한되지 않음):

  • 급성 관동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 시술 포함) 병력 ≤ 시작일 180일 전;
  • 치료가 필요한 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 ≥ 2);
  • MUGA 또는 ECHO로 측정한 좌심실 구혈률(LVEF) < 50%;
  • 기준 QTc 간격 > 450 msec;
  • 임상적으로 유의한 심장 부정맥(휴식 서맥, 조절되지 않은 심방세동 또는 조절되지 않은 발작성 상심실성 빈맥 포함) 병력 또는 존재.
• 연구 약물 흡수를 현저히 변경할 수 있는 위장관 기능 장애 또는 질환(예: 활동성 궤양성 질환, 조절되지 않은 구토 또는 설사, 흡수 장애 증후군, 장 흡수 감소를 동반한 소장 절제), 또는 최근(≤ 90일) 부분적 또는 완전한 장폐색 병력, 또는 경구 약물 흡수에 현저히 방해가 되는 기타 상태.
• 최근(≤ 90일) 혈전색전성 또는 뇌혈관 사건(일과성 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 또는 혈역학적으로 유의한(대량 또는 아대량) 심정맥 혈전증 또는 폐색전증(DVT/PE)) 병력. 참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 DVT/PE 참가자는 적어도 4주 동안 항응고 치료를 받는 한 등록 가능함.

• 기타 악성 종양:

  • 코호트 1: 참가자는 치료 가능한 피부 기저세포암 또는 편평세포암, 또는 자궁경부, 유방 또는 방광의 상피내암을 제외하고 동시성 악성 종양이 없어야 함. 기타 악성 종양이 있는 참가자는 2년 이상 질병 없음 상태여야 함.
  • 코호트 2/3: 참가자는 악성 말초 신경초 종양 또는 지난 2년 동안 치료가 필요한 기타 악성 종양의 현재 또는 이전 진단이 없어야 함. 안정적이거나 이전에 치료된 LGG는 허용됨.

• 안과적 상태:

  • 현재 또는 병력상 중심장액성 망막병증.
  • 현재 또는 병력상 망막정맥폐쇄.
  • 알려진 안압(IOP) >21 mmHg(또는 연령에 따라 조정된 ULN) 또는 조절되지 않은 녹내장(IOP와 무관하게). 의미 있는 시력(광각만 또는 무광각)이 없고 녹내장 관련 통증을 경험하지 않는 알려진 녹내장 및 증가된 IOP 참가자는 연구 책임자와 논의 후 적격할 수 있음. 안와 신경섬유종이 있는 참가자는 등록 전에 IOP 측정을 받아야 함.
  • 오래된 시신경로 신경교종(시력 상실, 시신경 창백 또는 사시와 같은) 또는 오래된 안와-측두부 PN(시력 상실, 사시와 같은)에 의한 안과적 소견은 연구 목적상 유의한 이상으로 간주되지 않음.
  • 참고: 경미하고 조절된/안정적인 연령 관련 황반변성 또는 비증식성 당뇨병성 망막병증은 안과의사와 상담 후 연구자의 재량에 따라 허용될 수 있음.
  • 안과 검사에서 기타 유의한 이상이 있는 참가자는 잠재적 적격성에 대해 연구 책임자와 논의해야 함.

• 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 유의한 장애 포함:

  • 활성 감염,
  • 조절되지 않은 HIV. HIV 검사는 임상적으로 의심되지 않는 한 이 시험의 일부로 요구되지 않음,
  • 조절되지 않은 B형 간염 또는 C형 간염
• 임신 중이거나 수유 중인 여성.
• 이전에 확인된 연구 치료 제형 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응.
• 금지 약물(한약, 보충제 또는 식품 포함)의 현재 사용, 또는 연구 치료 시작 ≤ 7일 전 금지 약물 사용.
• 연구 치료 시작 < 14일 전에 유방암 저항 단백질(BCRP)의 강력한 억제제인 임의의 약물 또는 물질 사용.
• 연구 의무를 이행하는 능력에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 높아 연구 안전 참여 위험을 증가시킬 수 있는 기타 의학적, 사회적 또는 동시적 어려움이 있는 참가자.