Effectiviteit van Mirdametinib Alleen of in Combinatie met Radiotherapie voor Germline en Sporadisch NF1-Gemodificeerd Hooggradig Glioom (NF118)

Insluitingscriteria:

• Tumordiagnose:

  • Cohort 1 (geldt voor niet-NF1-gerelateerd GBM): GBM, IDH-wildtype graad 4 van hersenen of ruggenmerg volgens WHO 2021 diagnostische criteria voor centrale zenuwstelseltumoren52 die recidiveert na bestraling en eerstelijns chemotherapie (indien van toepassing).
    Elk aantal eerdere recidieven is acceptabel.
    Tumor Next Generation Sequencing (NGS) moet ten minste één pathogene/waarschijnlijk pathogene NF1-mutatie (waarvan bekend of vermoed wordt dat deze verlies van functie veroorzaakt) aantonen ten tijde van de eerste of recidiverende chirurgie die mogelijk verlies van functie veroorzaakt.
  • Cohort 2 (geldt voor deelnemers met NF1): Pathologie consistent met GBM, IDH-wildtype graad 4 volgens WHO 2021 CNS-tumordiagnostische criteria of HGG met somatische TP53-mutatie (hersenen of ruggenmerg).
    Deelnemers mogen geen andere therapie hebben ondergaan dan chirurgische resectie voor de doel-HGG.
  • Cohort 3 (geldt voor deelnemers met NF1): HGAP (inclusief laaggradig glioom geclassificeerd als HGAP door methylatieprofiel) of andere HGG die niet voldoet aan de criteria voor Cohort 2. Deelnemers mogen geen eerdere therapie hebben gehad voor de HGG.

• Neurofibromatose 1:

  • Cohort 1: Deelnemers mogen geen diagnose NF1 hebben.
  • Cohort 2/3: Alle deelnemers moeten een diagnose NF1 hebben op basis van de herziene consensuscriteria uit 2021.
• Leeftijd: Cohort 1: Deelnemers moeten ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
  Cohort 2/3: Deelnemers moeten ≥ 12 jaar oud zijn op het moment van inschrijving.
• Prestatieniveau: Deelnemers moeten een prestatiestatus hebben van ≥ 60 volgens Karnofsky voor deelnemers van ≥ 16 jaar, en Lansky voor deelnemers < 16 jaar.
• Cohort 3: Deelnemers moeten meetbare ziekte hebben volgens RANO 2.0 HGG of LGG criteria op basislijn-MRI.
• Deelnemers moeten beschikken over archiefweefsel van de betreffende HGG of GBM.
  Weefselblokken worden sterk aanbevolen en worden aan het einde van de studie teruggestuurd naar de verzendende locatie.
  Uitzonderingen kunnen worden gemaakt na overleg met het onderzoeksteam als het weefsel op is en methylatieprofiel al is uitgevoerd.

• Orgaanfunctie-eisen:

  • Voldoende beenmergfunctie gedefinieerd als:

    • Absolute neutrofielentelling > 1.000/mcL
    • Bloedplaatjes > 100.000/mcL
    • Hemoglobine > 9 g/dL

  • Voldoende nierfunctie gedefinieerd als:

    • Creatinine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal op basis van leeftijd/geslacht OF
    • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m2 berekend met de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-vergelijking

  • Voldoende leverfunctie gedefinieerd als:

    • Totaal bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤1,5x bovengrens van normaal (BGN) voor leeftijd (voor deelnemers met de ziekte van Gilbert ≤3x BGN), en
    • Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) < 2,5x de bovengrens van normaal (BGN).
    • PT/INR en partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,5x de laboratorium-BGN
  • CPK-niveau ≤ 1,5x institutionele BGN

  • Bloeddruk binnen de bovengrens van normaal zoals hieronder gedefinieerd.
    Antihypertensiva zijn toegestaan om de bloeddruk binnen BGN te krijgen, maar men moet een stabiel antihypertensief regime hebben zonder aanpassingen binnen 30 dagen na inschrijving.

    • Bij adolescenten een bloeddruk (BP) ≤ 90e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht.
    • Bij volwassenen (≥18 jaar) een systolische bloeddruk consistent ≤150 mmHg en een diastolische druk consistent ≤ 100 mmHg.

• De volgende intervallen sinds eerdere behandelingen zijn vereist om in aanmerking te komen voor alle cohorts:

  • 12 weken sinds een anti-VEGF-therapie
  • 4 weken sinds een nitrosourea-chemotherapie
  • 3 weken sinds een niet-nitrosourea-chemotherapie
  • 2 weken of 5 halfwaardetijden sinds enige onderzoeksmiddelen (niet door FDA goedgekeurd)
  • 2 weken sinds toediening van een niet-cytotoxisch, door FDA goedgekeurd middel (bijv. erlotinib, hydroxychloroquine, enz.)

• De volgende intervallen sinds eerdere bestraling zijn vereist om in aanmerking te komen voor elk cohort:

  • Cohort 1: 24 weken sinds eerdere bestraling voor dezelfde tumor.
  • Cohort 2: 24 weken sinds eerdere bestraling voor enige andere tumor.
    Opmerking: Deelnemers die eerdere bestraling hebben ondergaan waarbij het verwachte nieuwe voorschrift-isodosveld overlapt met het hoge-dosisveld worden uitgesloten.
  • Cohort 3: 12 weken sinds enige radiotherapie.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen van alle deelnemers (>18 jaar) of hun wettelijke voogden (als de deelnemer <18 jaar is).
• Deelnemers moeten worden gehandhaafd op een stabiele of afnemende dosis systemisch corticosteroïdenregime (geen verhoging gedurende 5 dagen) voorafgaand aan de basislijn-MRI.
  Topische en geïnhaleerde steroïdenbehandeling is toegestaan.
• Seksueel actieve vruchtbare deelnemers en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden, bijvoorbeeld hormonale orale anticonceptie, injecties, spiraaltje, chirurgische sterilisatie inclusief vasectomie, of hormoonimplantaat met barrièremethoden (mannelijk condoom, vrouwelijk condoom of diafragma met spermadodend gel) tijdens de studie en gedurende 6 weken na de laatste dosis van de studiebehandeling.
  Alleen barrièremethoden zijn onvoldoende.
  Echte seksuele onthouding is een acceptabele anticonceptiemethode voor zowel mannen als vrouwen.
  Personen met kinderwens krijgen een zwangerschapstest binnen 72 uur voor de eerste dosis van de studiebehandeling en moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het niet oogsten of doneren van eicellen (ova, oöcyten) en mannelijke deelnemers moeten akkoord gaan met het niet oogsten of doneren van sperma voor reproductiedoeleinden tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
  De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode evalueren in relatie tot de eerste dosis van de studiebehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Tumor positief voor pathogene IDH-mutatie, H3.1- of H3.3-mutatie, of BRAF-mutatie.
• Deelnemer is niet hersteld tot ≤ Graad 1 niet-hematologische toxische effecten van eerdere therapie voordat de studiebehandeling start.
  Opmerking: Stabiele chronische aandoeningen (≤ Graad 2) die niet naar verwachting zullen verdwijnen (zoals neuropathie, myalgie, alopecia, eerdere therapie-gerelateerde endocrinopathieën) zijn uitzonderingen en kunnen deelnemen.

• Eerdere MEK-remmertherapie:

  • Cohort 1: Eerdere MEK-remmertherapie is gecontra-indiceerd
  • Cohort 2/3: Eerdere MEK-remmertherapie gericht op glioom is gecontra-indiceerd (zelfs als de doel-tumor eerder werd vermoed of biopt-bewezen laaggradig glioom was).
    Geen orale MEK-remmertherapie in de afgelopen 12 maanden voor andere manifestaties van NF1 (inclusief niet-doel glioom).
  • Topische MEK-remmer binnen 12 maanden is geen uitsluitingscriterium maar mag niet worden voortgezet tijdens de studie.

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire ziekte, inclusief maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • Geschiedenis van acute coronair syndromen (inclusief myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypass-chirurgie, coronaire angioplastiek of stentplaatsing) ≤ 180 dagen voor startdatum;
  • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association Graad ≥ 2);
  • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door MUGA of ECHO;
  • Basislijn QTc-interval > 450 msec;
  • Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante hartritmestoornissen (inclusief rustende bradycardie, ongecontroleerde atriumfibrillatie of ongecontroleerde paroxysmale supraventriculaire tachycardie).
• Verminderde gastro-intestinale functie of ziekte die de opname van het studiegeneesmiddel aanzienlijk kan veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekte, ongecontroleerd braken of diarree, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met verminderde intestinale absorptie), of recente (≤ 90 dagen) geschiedenis van partiële of complete darmobstructie, of andere aandoeningen die de opname van orale geneesmiddelen aanzienlijk zullen verstoren.
• Geschiedenis van recent (≤ 90 dagen) trombo-embolisch of cerebrovasculair event zoals voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident, of hemodynamisch significante (massieve of sub-massieve) diepe veneuze trombose of longembolie (DVT/PE).
  Opmerking: Deelnemers met DVT/PE die geen hemodynamische instabiliteit veroorzaakt, kunnen deelnemen zolang ze ten minste 4 weken antistolling hebben gehad.

• Andere maligniteiten:

  • Cohort 1: Deelnemers mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals, borst of blaas.
    Deelnemers met andere maligniteiten moeten > 2 jaar ziektevrij zijn.
  • Cohort 2/3: Deelnemers mogen geen huidige of eerdere diagnose hebben van maligne perifere zenuwschedetumor of andere maligniteit die behandeling vereist in de afgelopen 2 jaar.
    Een stabiel of eerder behandeld LGG is acceptabel.

• Oftalmologische aandoeningen:

  • Huidige of geschiedenis van centrale sereuze retinopathie.
  • Huidige of geschiedenis van retinale veneuze occlusie.
  • Bekende intraoculaire druk (IOP) >21 mmHg (of BGN aangepast voor leeftijd) of ongecontroleerd glaucoom (ongeacht IOP).
    Deelnemers met bekend glaucoom en verhoogde IOP die geen betekenisvol zicht hebben (alleen lichtperceptie of geen lichtperceptie) en geen pijn ervaren gerelateerd aan het glaucoom, kunnen in aanmerking komen na overleg met de studievoorzitter.
    Deelnemers met orbitale plexiforme neurofibromen moeten IOP laten meten vóór inschrijving.
  • Oftalmologische bevindingen secundair aan lang bestaand optisch pad glioom (zoals visusverlies, optische zenuwverbleking of strabismus) of lang bestaand orbito-temporaal PN (zoals visusverlies, strabismus) worden NIET beschouwd als een significante afwijking voor de doeleinden van de studie.
  • Opmerking: Milde en gecontroleerde/stabiele leeftijdsgebonden maculadegeneratie of niet-proliferatieve diabetische retinopathie kan acceptabel zijn naar het oordeel van de onderzoeker na overleg met de oogarts.
  • Deelnemers met enige andere significante afwijking op oftalmologisch onderzoek moeten worden besproken met de Studievoorzitter voor mogelijke geschiktheid.

• Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan de studie verhinderen, waaronder:

  • Actieve infectie,
  • Slecht gecontroleerde HIV.
    HIV-testen zal niet vereist zijn als onderdeel van deze studie, tenzij HIV klinisch wordt vermoed,
  • Slecht gecontroleerde Hepatitis B of Hepatitis C
• Zwangere of lacterende vrouwen.
• Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de studiebehandelingsformuleringen.
• Huidig gebruik van een verboden medicatie (inclusief kruidengeneesmiddelen, supplementen of voedingsmiddelen), of gebruik van een verboden medicatie ≤ 7 dagen vóór de start van de studiebehandeling.
• Gebruik van medicijnen of stoffen die sterke remmers zijn van borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) < 14 dagen vóór de start van de studiebehandeling.
• Deelnemers die andere medische, sociale of gelijktijdige uitdagingen hebben die waarschijnlijk hun vermogen om aan alle verplichtingen van de studie te voldoen negatief zullen beïnvloeden en daarom het risico op veilige deelname aan de studie kunnen vergroten.