Skuteczność mirdametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z radioterapią w przypadku wysokozłośliwego glejaka z mutacjami NF1 o podłożu dziedzicznym lub sporadycznym (NF118)

Kryteria włączenia:

• Rozpoznanie nowotworu:

  • Kohorta 1 (dotyczy GBM niezwiązanego z NF1): GBM, IDH-dziki typ stopnia 4 mózgu lub rdzenia kręgowego według kryteriów diagnostycznych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego WHO 2021⁵², który nawrócił po radioterapii i chemioterapii pierwszego rzutu (jeśli było to wskazane). Dopuszczalna jest dowolna liczba wcześniejszych nawrotów. Sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) guza musi wykazać co najmniej jedną patogenną/prawdopodobnie patogenną mutację NF1 (znaną lub podejrzewaną o powodowanie utraty funkcji) w czasie pierwszej lub nawracającej operacji, która potencjalnie może powodować utratę funkcji.
  • Kohorta 2 (dotyczy uczestników z NF1): Patologia zgodna z GBM, IDH-dziki typ stopnia 4 według kryteriów diagnostycznych nowotworów OUN WHO 2021 lub HGG z somatyczną mutacją TP53 (mózg lub rdzeń kręgowy). Uczestnicy nie mogli otrzymać żadnej terapii poza resekcją chirurgiczną dla docelowego HGG.
  • Kohorta 3 (dotyczy uczestników z NF1): HGAP (w tym glejak niskiego stopnia złośliwości sklasyfikowany jako HGAP w profilowaniu metylacji) lub inny HGG niespełniający kryteriów dla Kohorty 2. Uczestnicy nie mogli otrzymać wcześniejszej terapii dla HGG.

• Nerwiakowłókniakowatość typu 1:

  • Kohorta 1: Uczestnicy nie mogą mieć rozpoznania NF1.
  • Kohorta 2/3: Wszyscy uczestnicy muszą mieć rozpoznanie NF1 na podstawie zrewidowanych kryteriów konsensusowych z 2021 roku.
• Wiek: Kohorta 1: Uczestnicy muszą mieć ≥ 18 lat w momencie rejestracji. Kohorty 2/3: Uczestnicy muszą mieć ≥ 12 lat w momencie rejestracji.
• Stan sprawności: Uczestnicy muszą mieć stan sprawności ≥ 60 w skali Karnofsky'ego dla uczestników w wieku ≥ 16 lat oraz w skali Lansky'ego dla uczestników < 16 lat.
• Kohorta 3: Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów RANO 2.0 dla HGG lub LGG w badaniu MRI wyjściowym.
• Uczestnicy muszą mieć dostępną archiwalną tkankę z interesującego HGG lub GBM. Silnie preferowane są bloczki tkankowe, które zostaną zwrócone do miejsca wysyłki po zakończeniu badania. Wyjątki mogą być rozważane po omówieniu z zespołem badawczym, jeśli tkanka została wyczerpana, a profilowanie metylacji zostało już wykonane.

• Wymagania dotyczące funkcji narządów:

  • Prawidłowa funkcja szpiku kostnego zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1 000/µL
    • Płytki krwi > 100 000/µL
    • Hemoglobina > 9 g/dL

  • Prawidłowa funkcja nerek zdefiniowana jako:

    • Kreatynina ≤ 1,5x górnej granicy normy (GGN) instytucjonalnej w zależności od wieku/płci LUB
    • Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² obliczony za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

  • Prawidłowa funkcja wątroby zdefiniowana jako:

    • Całkowita bilirubina (suma sprzężonej + niesprzężonej) ≤ 1,5x GGN dla wieku (dla uczestników z zespołem Gilberta ≤ 3x GGN), oraz
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza zasadowa (ALP) < 2,5x górnej granicy normy (GGN).
    • Badanie PT/INR i czas częściowej tromboplastyny (PTT) < 1,5x laboratoryjnej GGN
  • Poziom CPK ≤ 1,5x instytucjonalnej GGN

  • Ciśnienie krwi w górnej granicy normy, jak zdefiniowano poniżej. Leki przeciwnadciśnieniowe są dopuszczalne w celu osiągnięcia ciśnienia krwi w GGN, jednak muszą być stosowane w stabilnym schemacie leczenia przeciwnadciśnieniowego bez zmian w ciągu 30 dni od rejestracji.

    • U młodzieży: ciśnienie krwi (BP) ≤ 90. percentyl dla wieku, wzrostu i płci.
    • U dorosłych (≥18 lat): skurczowe ciśnienie krwi stale ≤ 150 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi stale ≤ 100 mmHg.

• Wymagane są następujące odstępy czasowe od poprzednich leczeń, aby kwalifikować się do wszystkich kohort:

  • 12 tygodni od terapii anty-VEGF
  • 4 tygodnie od chemioterapii nitrozomocznikowej
  • 3 tygodnie od chemioterapii innymi niż nitrozomocznikowe
  • 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania od jakichkolwiek leków badanych (niezatwierdzonych przez FDA)
  • 2 tygodnie od podania niecytotoksycznego, zatwierdzonego przez FDA leku (np. erlotynib, hydroksychlorochina itp.)

• Wymagane są następujące odstępy czasowe od poprzedniej radioterapii, aby kwalifikować się do każdej kohorty:

  • Kohorta 1: 24 tygodnie od poprzedniej radioterapii dla tego samego guza.
  • Kohorta 2: 24 tygodnie od poprzedniej radioterapii dla jakiegokolwiek innego guza. Uwaga: Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniejszą radioterapię, w przypadku której przewidywane nowe pole izodoz na receptę będzie nakładać się na pole wysokiej dawki, zostaną wykluczeni.
  • Kohorta 3: 12 tygodni od jakiejkolwiek radioterapii.
• Pisemną świadomą zgodę muszą wyrazić wszyscy uczestnicy (>18 lat) lub ich opiekunowie prawni (jeśli uczestnik ma <18 lat).
• Uczestnicy muszą być utrzymywani na stabilnej lub zmniejszanej dawce systemowego schematu kortykosteroidów (bez zwiększania przez 5 dni) przed wyjściowym badaniem MRI. Dopuszczalne jest miejscowe i wziewne leczenie steroidami.
• Aktywni seksualnie płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, np. hormonalnej antykoncepcji doustnej, iniekcyjnej, wewnątrzmacicznej, sterylizacji chirurgicznej, w tym wazektomii, lub implantu hormonalnego z metodami barierowymi (prezerwatywa męska, prezerwatywa żeńska lub diafragma z żelem plemnikobójczym) w trakcie badania i przez 6 tygodni po ostatniej dawce leczenia badawczego. Same metody barierowe są niewystarczające. Prawdziwa abstynencja seksualna jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Osobom zdolnym do rozrodu zostanie wykonany test ciążowy w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leczenia badawczego i muszą mieć ujemny test ciążowy z moczu lub surowicy.
• Uczestniczki muszą zgodzić się nie pobierać ani nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów), a uczestnicy muszą zgodzić się nie pobierać ani nie oddawać nasienia w celu reprodukcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego. Badacz powinien ocenić skuteczność metody antykoncepcyjnej w odniesieniu do pierwszej dawki leczenia badawczego.

Kryteria wyłączenia:

• Guz dodatni pod względem patogennej mutacji IDH, mutacji H3.1 lub H3.3 lub zmiany BRAF.
• Uczestnik nie powrócił do ≤ stopnia 1 niehematologicznych działań toksycznych poprzedniej terapii przed rozpoczęciem leczenia badawczego. Uwaga: Stabilne przewlekłe schorzenia (≤ stopnia 2), których nie oczekuje się, że ustąpią (takie jak neuropatia, bóle mięśni, łysienie, wcześniejsze endokrynopatie związane z terapią) są wyjątkami i mogą zostać włączeni.

• Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK:

  • Kohorta 1: Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK jest przeciwwskazana.
  • Kohorty 2/3: Wcześniejsza terapia inhibitorem MEK skierowana na glejaka jest przeciwwskazana (nawet jeśli docelowy guz był wcześniej podejrzewany lub potwierdzony biopsją jako glejak niskiego stopnia). Brak doustnej terapii inhibitorem MEK w ciągu ostatnich 12 miesięcy z powodu innych objawów NF1 (w tym niedocelowego glejaka).
  • Miejscowy inhibitor MEK w ciągu 12 miesięcy nie jest wykluczeniem, ale nie można go kontynuować podczas badania.

• Upośledzenie funkcji sercowo-naczyniowej lub klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym, ale nie ograniczając się do, któregokolwiek z poniższych:

  • Wywiad ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, pomostowania aortalno-wieńcowego, angioplastyki wieńcowej lub stentowania) ≤ 180 dni przed datą rozpoczęcia;
  • Niewydolność serca wymagająca leczenia (klasa New York Heart Association ≥ 2);
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą MUGA lub ECHO;
  • Wyjściowy odstęp QTc > 450 ms;
  • Wywiad lub obecność klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca (w tym spoczynkowej bradykardii, niekontrolowanego migotania przedsionków lub niekontrolowanej napadowej częstoskurczu nadkomorowego).
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba, która może znacząco zmienić wchłanianie leku badawczego (np. aktywna choroba wrzodowa, niekontrolowane wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego ze zmniejszonym wchłanianiem jelitowym) lub niedawny (≤ 90 dni) wywiad częściowej lub całkowitej niedrożności jelit lub inne schorzenia, które będą znacząco zakłócać wchłanianie leków doustnych.
• Wywiad niedawnego (≤ 90 dni) incydentu zakrzepowo-zatorowego lub naczyniowo-mózgowego, takiego jak przejściowy atak niedokrwienny, udar mózgu lub hemodynamicznie istotna (masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna (DVT/PE). Uwaga: Uczestnicy z DVT/PE, które nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni, pod warunkiem że są leczeni przeciwzakrzepowo przez co najmniej 4 tygodnie.

• Inne nowotwory złośliwe:

  • Kohorta 1: Uczestnicy nie mogą mieć współistniejącego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, piersi lub pęcherza moczowego. Uczestnicy z innymi nowotworami złośliwymi muszą być wolni od choroby przez > 2 lata.
  • Kohorty 2/3: Uczestnicy nie mogą mieć obecnego lub wcześniejszego rozpoznania złośliwego guza osłonek nerwów obwodowych lub innego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Stabilny lub wcześniej leczony LGG jest akceptowalny.

• Stan okulistyczny:

  • Obecna lub wywiad centralnej surowiczej retinopatii.
  • Obecna lub wywiad zakrzepicy żyły siatkówki.
  • Znane ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) > 21 mmHg (lub GGN dostosowana do wieku) lub niekontrolowana jaskra (niezależnie od IOP). Uczestnicy ze znaną jaskrą i podwyższonym IOP, którzy nie mają znaczącego widzenia (tylko percepcja światła lub brak percepcji światła) i nie odczuwają bólu związanego z jaskrą, mogą być uprawnieni po omówieniu z przewodniczącym badania. Uczestnicy z orbitalnymi nerwiakowłókniakami splotowymi powinni mieć zmierzone IOP przed rejestracją.
  • Znaleziska okulistyczne wtórne do długotrwałego glejaka drogi wzrokowej (takie jak utrata wzroku, bladość nerwu wzrokowego lub zez) lub długotrwałego orbitotemporalnego PN (takie jak utrata wzroku, zez) NIE będą uważane za istotną nieprawidłowość dla celów badania.
  • Uwaga: Łagodna i kontrolowana/stabilna zwyrodnienie plamki związane z wiekiem lub nieproliferacyjna retinopatia cukrzycowa mogą być akceptowalne według uznania badacza po konsultacji z okulistą.
  • Uczestnicy z jakimikolwiek innymi istotnymi nieprawidłowościami w badaniu okulistycznym powinni zostać omówieni z Przewodniczącym Badania w celu potencjalnej kwalifikacji.

• Inne klinicznie istotne zaburzenia, które uniemożliwiłyby bezpieczny udział w badaniu, w tym:

  • Aktywna infekcja,
  • Źle kontrolowane HIV. Testowanie na HIV nie będzie wymagane w ramach tego badania, chyba że HIV jest klinicznie podejrzewany,
  • Źle kontrolowane wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Wcześniej zidentyfikowana alergia lub nadwrażliwość na składniki formulacji leczenia badawczego.
• Obecne stosowanie zabronionego leku (w tym leków ziołowych, suplementów lub żywności) lub stosowanie zabronionego leku ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji, które są silnymi inhibitorami białka oporności na raka piersi (BCRP) < 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• Uczestnicy, którzy mają inne medyczne, społeczne lub współistniejące wyzwania, które prawdopodobnie negatywnie wpłyną na ich zdolność do spełnienia wszystkich zobowiązań badania, a tym samym mogą zwiększyć ryzyko bezpiecznego udziału w badaniu.