Effektiviteten af Mirdametinib alene eller i kombination med stråleterapi for højgradigt gliom med germline og sporadisk NF1-ændring (NF118)

Inklusionskriterier:

• Tumordiagnose:

  • Kohorte 1 (gælder for ikke-NF1-relateret GBM): GBM, IDH-vildtype grad 4 i hjerne eller rygmarv ifølge WHO 2021 centrale nervesystem tumor diagnostiske kriterier52, der er tilbagevendt efter bestråling og førstelinjekemoterapi (hvis relevant). Ethvert antal tidligere tilbagefald er acceptabelt. Tumor Next Generation Sequencing (NGS) skal påvise mindst én patogen/sandsynligvis patogen NF1-ændring (kendt eller formodet at medføre tab af funktion) på tidspunktet for første eller tilbagevendende operation, der potentielt kan medføre tab af funktion.
  • Kohorte 2 (gælder for deltagere med NF1): Patologi i overensstemmelse med GBM, IDH-vildtype grad 4 ifølge WHO 2021 CNS tumor diagnostiske kriterier eller HGG med somatisk TP53-mutation (hjerne eller rygmarv). Deltagere må ikke have modtaget nogen anden behandling end kirurgisk resektion for den pågældende HGG.
  • Kohorte 3 (gælder for deltagere med NF1): HGAP (inklusive lavgrads gliom klassificeret som HGAP ved methyleringsprofilering) eller anden HGG, der ikke opfylder kriterierne for Kohorte 2. Deltagere må ikke have modtaget tidligere behandling for HGG.

• Neurofibromatose 1:

  • Kohorte 1: Deltagere må ikke have en diagnose med NF1.
  • Kohorte 2/3: Alle deltagere skal have en diagnose med NF1 baseret på de 2021 reviderede konsensuskriterier.
• Alder: Kohorte 1: Deltagere skal være ≥ 18 år på indskrivningstidspunktet. Kohorte 2/3: Deltagere skal være ≥ 12 år på indskrivningstidspunktet.
• Præstationsniveau: Deltagere skal have en præstationsstatus på ≥ 60 ved brug af Karnofsky for deltagere på ≥ 16 år og Lansky for deltagere < 16 år.
• Kohorte 3: Deltagere skal have målbart sygdomstilfælde ifølge RANO 2.0 HGG eller LGG kriterier på baseline MR-scanning.
• Deltagere skal have tilgængeligt arkivvæv fra den pågældende HGG eller GBM. Vævsblokke foretrækkes stærkt og vil blive returneret til afsendelsesstedet ved studiet afslutning. Undtagelser kan overvejes efter diskussion med studieteamet, hvis vævet er opbrugt og methyleringsprofilering allerede er udført.

• Organfunktionskrav:

  • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

    • Absolut neutrofilantal > 1.000/mcL
    • Thrombocytter > 100.000/mcL
    • Hæmoglobin > 9 g/dL

  • Tilstrækkelig nyrefunktion defineret som:

    • Kreatinin ≤ 1,5x institutionens øvre normalgrænse baseret på alder/køn ELLER
    • Estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen

  • Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

    • Total bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret) ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN) for alder (for deltagere med Gilberts sygdom ≤3x ULN), og
    • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5x øvre normalgrænse (ULN).
    • PT/INR og partial tromboplastin tid (PTT) test < 1,5x laboratoriets ULN
  • CPK-niveau ≤ 1,5x institutionens ULN

  • Blodtryk inden for øvre normalgrænse som defineret nedenfor. Antihypertensiva er tilladt for at opnå blodtryk inden for ULN, men skal være på stabil antihypertensiv behandling uden justeringer inden for 30 dage før indskrivning.

    • Hos unge: et blodtryk (BP) ≤ 90. percentil for alder, højde og køn.
    • Hos voksne (≥18 år): et systolisk blodtryk konsekvent ≤150 mmHg og et diastolisk tryk konsekvent ≤100 mmHg.

• Følgende intervaller fra tidligere behandlinger kræves for at være berettiget for alle kohorter:

  • 12 uger fra en anti-VEGF-behandling
  • 4 uger fra en nitrosourea-kemoterapi
  • 3 uger fra en ikke-nitrosourea-kemoterapi
  • 2 uger eller 5 halveringstider fra enhver undersøgelsesmæssig (ikke FDA-godkendt) substans
  • 2 uger fra administration af en ikke-cytotoksisk, FDA-godkendt substans (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquin, etc.)

• Følgende intervaller fra tidligere strålebehandling kræves for at være berettiget for hver kohorte:

  • Kohorte 1: 24 uger fra tidligere strålebehandling for samme tumor.
  • Kohorte 2: 24 uger fra tidligere strålebehandling for enhver anden tumor. Bemærk: Deltagere, der har modtaget tidligere strålebehandling, hvor det forventede nye receptionsisodosefelt vil overlappe med højdosisfeltet, vil blive udelukket.
  • Kohorte 3: 12 uger fra enhver stråleterapi.
• Skriftlig informeret samtykke skal indhentes fra alle deltagere (>18 år) eller deres værger (hvis deltageren er <18 år).
• Deltagere skal være på en stabil eller faldende dosis af systemisk corticosteroidbehandling (ingen stigning i 5 dage) før baseline MR-scanning. Topikal og inhaleret steroidbehandling er tilladt.
• Seksuelt aktive fertile deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder, f.eks. hormonel oral prævention, injicerbar prævention, spiral, kirurgisk sterilisation inklusive vasektomi eller hormonimplantat med barriere-metoder (mandekondom, kvindekondom eller pessar med sæddræbende gel) under studiet og i 6 uger efter sidste dosis af studiemedicin. Barriere-metoder alene er utilstrækkelige. Ægte seksuel afholdenhed er en acceptabel fødselskontrolmetode for både mænd og kvinder. Personer i den fødedygtige alder vil få en graviditetstest inden for 72 timer før første dosis af studiemedicin og skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Kvindelige deltagere skal acceptere ikke at høste eller donere æg (ova, oocytter) og mandlige deltagere skal acceptere ikke at høste eller donere sæd til formålet med reproduktion under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter sidste dosis af studiemedicin. Undersøgeren skal vurdere effektiviteten af præventionsmetoden i forhold til første dosis af studiemedicin.

Eksklusionskriterier:

• Tumor positiv for patogen IDH-mutation, H3.1 eller H3.3 mutation, eller BRAF-ændring.
• Deltageren har ikke genoprettet sig til ≤ Grad 1 ikke-hæmatologiske bivirkninger fra tidligere behandling før start på studiemedicin. Bemærk: Stabile kroniske tilstande (≤ Grad 2), der ikke forventes at forsvinde (såsom neuropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterede endokrinopatier) er undtagelser og kan indskrives.

• Tidligere MEK-hæmmerbehandling:

  • Kohorte 1: Tidligere MEK-hæmmerbehandling er kontraindiceret
  • Kohorte 2/3: Tidligere MEK-hæmmerbehandling rettet mod gliom er kontraindiceret (selv hvis måltumoren tidligere var mistænkt eller biopsibekræftet lavgrads gliom). Ingen oral MEK-hæmmerbehandling i de seneste 12 måneder for andre manifestationer af NF1 (inklusive ikke-målgliom).
  • Topikal MEK-hæmmer inden for 12 måneder er ikke en udelukkelse, men kan ikke fortsættes under studiet.

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inklusive, men ikke begrænset til, følgende:

  • Historie med akutte koronarsyndromer (inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypass, koronar angioplasti eller stent) ≤ 180 dage før startdato;
  • Kongestivt hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association Grad ≥ 2);
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% bestemt ved MUGA eller ECHO;
  • Baseline QTc-interval > 450 msek;
  • Historie eller tilstedeværelse af klinisk signifikante cardiac arytmier (inklusive hvilebradykardi, ukontrolleret atrieflimren eller ukontrolleret paroksysmal supraventrikulær takykardi).
• Nedsat gastrointestinal funktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af studiemedicin signifikant (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion med nedsat tarmabsorption), eller nylig (≤ 90 dage) historie med partiel eller komplet tarmobstruktion, eller andre tilstande, der vil forstyrre absorptionen af orale lægemidler signifikant.
• Historie med nylig (≤ 90 dage) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse såsom transitorisk iskæmisk anfald, cerebrovaskulært accident eller hemodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Bemærk: Deltagere med DVT/PE, der ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet, kan indskrives så længe de er antikoaguleret i mindst 4 uger.

• Andre maligniteter:

  • Kohorte 1: Deltagere må ikke have samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller planocellulært karcinom i huden eller carcinoma in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren. Deltagere med andre maligniteter skal være sygdom-fri i > 2 år.
  • Kohorte 2/3: Deltagere må ikke have nuværende eller tidligere diagnose med malign perifer nerveskedetumor eller anden malignitet, der kræver behandling i de seneste 2 år. En stabil eller tidligere behandlet LGG er acceptabel.

• Oftalmologiske tilstande:

  • Nuværende eller historie med central serøs retinopati.
  • Nuværende eller historie med retinal venetrombose.
  • Kendt intraokulært tryk (IOP) >21 mmHg (eller ULN justeret for alder) eller ukontrolleret glaukom (uanset IOP). Deltagere med kendt glaukom og forhøjet IOP, der ikke har meningsfuldt syn (kun lysperception eller ingen lysperception) og ikke oplever smerter relateret til glaukom, kan være berettigede efter diskussion med studielederen. Deltagere med orbitale plexiforme neurofibromer skal have IOP målt før indskrivning.
  • Oftalmologiske fund sekundære til langvarigt optisk sti gliom (såsom synstab, optisk nervet pallor eller strabismus) eller langvarigt orbito-temporalt PN (såsom synstab, strabismus) vil IKKE blive betragtet som en signifikant abnormalitet i studiet.
  • Bemærk: Mild og kontrolleret/stabil aldersrelateret makuladegeneration eller ikke-proliferativ diabetisk retinopati kan være acceptabel efter undersøgerens skøn efter konsultation med oftalmologen.
  • Deltagere med enhver anden signifikant abnormalitet ved oftalmologisk undersøgelse skal diskuteres med Studielederen for potentiel berettigelse.

• Andre klinisk signifikante lidelser, der vil forhindre sikkert studie-deltagelse, inklusive:

  • Aktiv infektion,
  • Dårligt kontrolleret HIV. HIV-test vil ikke være påkrævet som en del af dette forsøg, medmindre HIV er klinisk mistænkt,
  • Dårligt kontrolleret Hepatitis B eller Hepatitis C
• Gravide eller ammende kvinder.
• Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i studiemedicinens formuleringer.
• Nuværende brug af forbudt medicin (inklusive urte-medicin, kosttilskud eller fødevarer), eller brug af forbudt medicin ≤ 7 dage før start på studiemedicin.
• Brug af enhver medicin eller substanser, der er stærke hæmmere af brystkræftresistensprotein (BCRP) < 14 dage før studiemedicin start.
• Deltagere, der har andre medicinske, sociale eller samtidige udfordringer, der sandsynligvis vil påvirke deres evne til at opfylde alle forsøgets forpligtelser negativt og derfor kan øge risikoen for sikker deltagelse i studiet.