Účinnost Mirdametinibu Samostatně nebo v Kombinaci s Radioterapií u Hereditárních a Sporadických Vysoce Maligních Gliomů s Alterací NF1 (NF118)

Kritéria zařazení:

• Diagnóza nádoru:

  • Kohorta 1 (platí pro GBM nesouvisející s NF1): GBM, IDH-divokého typu stupeň 4 mozku nebo míchy podle diagnostických kritérií pro nádory centrálního nervového systému WHO 2021⁵², který se opakuje po ozáření a chemoterapii první linie (je-li to vhodné). Je přijatelný jakýkoli počet předchozích recidiv. Sekvenování nové generace (NGS) nádoru musí prokázat alespoň jednu patogenní/pravděpodobně patogenní alteraci NF1 (známou nebo podezřelou ze ztráty funkce) v době první nebo opakované operace, která by mohla způsobit ztrátu funkce.
  • Kohorta 2 (platí pro účastníky s NF1): Patologie odpovídající GBM, IDH-divokého typu stupeň 4 podle diagnostických kritérií pro nádory CNS WHO 2021 nebo HGG se somatickou mutací TP53 (mozek nebo mícha). Účastníci nesměli dostat žádnou léčbu kromě chirurgické resekce cílového HGG.
  • Kohorta 3 (platí pro účastníky s NF1): HGAP (včetně nízce maligního gliomu klasifikovaného jako HGAP pomocí metylačního profilování) nebo jiný HGG nesplňující kritéria pro kohortu 2. Účastníci nesměli dostat předchozí léčbu pro HGG.

• Neurofibromatóza 1:

  • Kohorta 1: Účastníci nesmějí mít diagnózu NF1.
  • Kohorta 2/3: Všichni účastníci musí mít diagnózu NF1 na základě revidovaných konsenzuálních kritérií z roku 2021.
• Věk: Kohorta 1: Účastníci musí být v době zařazení ≥ 18 let. Kohorty 2/3: Účastníci musí být v době zařazení ≥ 12 let.
• Výkonnostní stav: Účastníci musí mít výkonnostní stav ≥ 60 pomocí Karnofského stupnice pro účastníky ve věku ≥ 16 let a Lanskyho stupnice pro účastníky < 16 let.
• Kohorta 3: Účastníci musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií RANO 2.0 pro HGG nebo LGG na výchozím MRI.
• Účastníci musí mít k dispozici archivovanou tkáň z příslušného HGG nebo GBM. Silně preferovány jsou tkáňové bloky a budou na konci studie vráceny odesílajícímu pracovišti. Výjimky mohou být učiněny po diskusi se studijním týmem, pokud byla tkáň vyčerpána a již bylo provedeno metylační profilování.

• Požadavky na funkci orgánů:

  • Dostatečná funkce kostní dřeně definovaná jako:

    • Absolutní počet neutrofilů > 1 000/mcL
    • Trombocyty > 100 000/mcL
    • Hemoglobin > 9 g/dL

  • Dostatečná funkce ledvin definovaná jako:

    • Kreatinin ≤ 1,5× institucionální horní hranice normy podle věku/pohlaví NEBO
    • Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² vypočtená pomocí rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)

  • Dostatečná funkce jater definovaná jako:

    • Celkový bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného) ≤ 1,5× horní hranice normy (ULN) pro věk (pro účastníky s Gilbertovou chorobou ≤ 3× ULN), a
    • Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) < 2,5× horní hranice normy (ULN).
    • Test PT/INR a parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,5× laboratorní ULN
  • Hladina CK ≤ 1,5× institucionální ULN

  • Krevní tlak v rámci horní hranice normy definované níže. Antihypertenziva jsou přípustná k dosažení krevního tlaku v rámci ULN, avšak musí být na stabilním antihypertenzním režimu bez úprav do 30 dnů od zařazení.

    • U dospívajících krevní tlak (TK) ≤ 90. percentil pro věk, výšku a pohlaví.
    • U dospělých (≥ 18 let) systolický krevní tlak trvale ≤ 150 mmHg a diastolický tlak trvale ≤ 100 mmHg.

• Pro zařazení do všech kohort jsou vyžadovány následující intervaly od předchozích léčeb:

  • 12 týdnů od anti-VEGF terapie
  • 4 týdny od nitrosomočovinové chemoterapie
  • 3 týdny od nenitrosomočovinové chemoterapie
  • 2 týdny nebo 5 poločasů od jakýchkoli experimentálních (neschválených FDA) látek
  • 2 týdny od podání necytotoxické, FDA schválené látky (např. erlotinib, hydroxychlorochin atd.)

• Pro zařazení do každé kohorty jsou vyžadovány následující intervaly od předchozí radioterapie:

  • Kohorta 1: 24 týdnů od předchozí radioterapie pro stejný nádor.
  • Kohorta 2: 24 týdnů od předchozí radioterapie pro jakýkoli jiný nádor. Poznámka: Účastníci, kteří dostali předchozí radioterapii, u níž se očekává, že nové předpisové izodózové pole bude překrývat s polem vysoké dávky, budou vyloučeni.
  • Kohorta 3: 12 týdnů od jakékoli radioterapie.
• Od všech účastníků (> 18 let) nebo jejich zákonných zástupců (pokud je účastník < 18 let) musí být získán písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí být před výchozím MRI udržováni na stabilní nebo snižující se dávce systémového kortikosteroidního režimu (žádné zvýšení po dobu 5 dnů). Lokální a inhalační léčba steroidy je povolena.
• Sexuálně aktivní plodní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinných metod antikoncepce, např. hormonální orální antikoncepce, injekčních přípravků, nitroděložního tělíska, chirurgické sterilizace včetně vasektomie nebo hormonálního implantátu s bariérovými metodami (mužský kondom, ženský kondom nebo diafragma se spermicidním gelem) během studie a po dobu 6 týdnů po poslední dávce studijní léčby. Samotné bariérové metody jsou nedostatečné. Pravá sexuální abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce pro muže i ženy. Osobám schopným otěhotnět bude proveden těhotenský test do 72 hodin před první dávkou studijní léčby a musí mít negativní močový nebo sérový těhotenský test.
• Ženské účastnice se musí zavázat, že nebudou během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby sklízet ani darovat vajíčka (ovocyty), a mužští účastníci se musí zavázat, že nebudou během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby sklízet ani darovat spermie za účelem reprodukce. Výzkumník by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Nádor pozitivní na patogenní mutaci IDH, mutaci H3.1 nebo H3.3 nebo alteraci BRAF.
• Účastník se nezotavil na ≤ stupeň 1 nehematologických toxických účinků předchozí léčby před zahájením studijní léčby. Poznámka: Stabilní chronické stavy (≤ stupeň 2), u nichž se neočekává ústup (jako neuropatie, myalgie, alopecie, předchozí léčbou související endokrinopatie), jsou výjimkou a mohou být zařazeni.

• Předchozí léčba inhibitorem MEK:

  • Kohorta 1: Předchozí léčba inhibitorem MEK je kontraindikována.
  • Kohorty 2/3: Předchozí léčba inhibitorem MEK cílená na gliom je kontraindikována (i když byl cílový nádor dříve podezřelý nebo biopsií prokázaný jako nízce maligní gliom). Žádná perorální léčba inhibitorem MEK v posledních 12 měsících pro jiné projevy NF1 (včetně negliomových nádorů).
  • Lokální inhibitor MEK v posledních 12 měsících není vylučujícím kritériem, ale během studie nesmí pokračovat.

• Porušená funkce kardiovaskulárního systému nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale ne pouze, následujícího:

  • Historie akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, koronárního bypassu, koronární angioplastiky nebo stentování) ≤ 180 dnů před datem zahájení;
  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (Newyorská srdeční asociace stupeň ≥ 2);
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % stanovená pomocí MUGA nebo ECHO;
  • Výchozí interval QTc > 450 msec;
  • Historie nebo přítomnost klinicky významných srdečních arytmií (včetně klidové bradykardie, nekontrolované fibrilace síní nebo nekontrolované paroxysmální supraventrikulární tachykardie).
• Porušení funkce gastrointestinálního traktu nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studijního léčiva (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolované zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva se sníženou střevní absorpcí), nebo nedávná (≤ 90 dnů) historie částečné nebo úplné střevní obstrukce, nebo jiné stavy, které významně interferují s absorpcí perorálních léků.
• Historie nedávné (≤ 90 dnů) tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody, jako je přechodná ischemická ataka, cévní mozková příhoda nebo hemodynamicky významná (masivní nebo submazivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (DVT/PE). Poznámka: Účastníci s DVT/PE, která nevede k hemodynamické nestabilitě, mohou být zařazeni, pokud jsou antikoagulováni alespoň 4 týdny.

• Další malignity:

  • Kohorta 1: Účastníci nesmějí mít současnou malignitu kromě radikálně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního hrdla, prsu nebo močového měchýře. Účastníci s jinými malignitami musí být bez onemocnění > 2 roky.
  • Kohorty 2/3: Účastníci nesmějí mít současnou nebo předchozí diagnózu maligního nádoru periferních nervových pochev nebo jiné malignity vyžadující léčbu v posledních 2 letech. Stabilní nebo dříve léčený LGG je přijatelný.

• Oftalmologické stavy:

  • Současný nebo historie centrální serózní retinopatie.
  • Současný nebo historie okluze retinální žíly.
  • Známý nitrooční tlak (IOP) > 21 mmHg (nebo ULN upravený podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom (bez ohledu na IOP). Účastníci se známým glaukomem a zvýšeným IOP, kteří nemají významné vidění (pouze světlocit nebo žádný světlocit) a nepociťují bolest související s glaukomem, mohou být po diskusi s předsedou studie způsobilí. Účastníci s orbitálními plexiformními neurofibromy by měli mít před zařazením změřen IOP.
  • Oftalmologické nálezy sekundární k dlouhodobě existujícímu gliomu optické dráhy (jako ztráta zraku, bledost optického nervu nebo strabismus) nebo dlouhodobě existujícímu orbitotemporálnímu PN (jako ztráta zraku, strabismus) NEBUDOU považovány za významnou abnormalitu pro účely studie.
  • Poznámka: Mírná a kontrolovaná/stabilní věkem podmíněná makulární degenerace nebo neproliferativní diabetická retinopatie mohou být na uvážení výzkumníka po konzultaci s oftalmologem přijatelné.
  • Účastníci s jakoukoli jinou významnou abnormalitou na oftalmologickém vyšetření by měli být prodiskutováni s předsedou studie ohledně možné způsobilosti.

• Další klinicky významné poruchy, které by vylučovaly bezpečnou účast ve studii, včetně:

  • Aktivní infekce,
  • Špatně kontrolovaná HIV. Testování na HIV nebude v této studii vyžadováno, pokud není HIV klinicky podezřelé,
  • Špatně kontrolovaná hepatitida B nebo hepatitida C
• Těhotné nebo kojící ženy.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky formulací studijní léčby.
• Současné užívání zakázaného léku (včetně bylinných léků, doplňků nebo potravin) nebo užívání zakázaného léku ≤ 7 dnů před zahájením studijní léčby.
• Užívání jakýchkoli léků nebo látek, které jsou silnými inhibitory proteinu rezistence na rakovinu prsu (BCRP) < 14 dnů před zahájením studijní léčby.
• Účastníci, kteří mají jiné zdravotní, sociální nebo současné problémy, které pravděpodobně negativně ovlivní jejich schopnost splnit všechny povinnosti studie, a proto mohou zvýšit riziko bezpečné účasti ve studii.