Eficacia de Mirdametinib solo o en combinación con radioterapia para glioma de alto grado con alteración de NF1 germinal y esporádico (NF118)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico tumoral:

  • Cohorte 1 (aplica a GBM no relacionado con NF1): GBM, IDH-salvaje grado 4 de cerebro o médula espinal según los criterios diagnósticos de tumores del sistema nervioso central de la OMS 2021 que sea recurrente tras irradiación y quimioterapia de primera línea (si es apropiado). Se acepta cualquier número de recurrencias previas. La secuenciación de nueva generación (NGS) del tumor debe demostrar al menos una alteración patogénica/probablemente patogénica de NF1 (conocida o sospechosa de conferir pérdida de función) en el momento de la primera cirugía o cirugía recurrente que podría conferir putativamente pérdida de función.
  • Cohorte 2 (aplica a participantes con NF1): Patología consistente con GBM, IDH-salvaje grado 4 según los criterios diagnósticos de tumores del SNC de la OMS 2021 o HGG con mutación somática de TP53 (cerebro o médula espinal). Los participantes no pueden haber recibido ninguna terapia más allá de la resección quirúrgica para el HGG objetivo.
  • Cohorte 3 (aplica a participantes con NF1): HGAP (incluyendo glioma de bajo grado clasificado como HGAP por perfil de metilación) u otro HGG que no cumpla los criterios para la Cohorte 2. Los participantes no pueden haber recibido terapia previa para el HGG.

• Neurofibromatosis tipo 1:

  • Cohorte 1: Los participantes no pueden tener un diagnóstico de NF1.
  • Cohorte 2/3: Todos los participantes deben tener un diagnóstico de NF1 basado en los criterios de consenso revisados de 2021.
• Edad: Cohorte 1: Los participantes deben tener ≥ 18 años de edad en el momento de la inscripción. Cohortes 2/3: Los participantes deben tener ≥ 12 años de edad en el momento de la inscripción.
• Nivel de rendimiento: Los participantes deben tener un estado de rendimiento de ≥ 60 utilizando Karnofsky para participantes de ≥ 16 años, y Lansky para participantes < 16 años de edad.
• Cohorte 3: Los participantes deben tener enfermedad medible según los criterios RANO 2.0 para HGG o LGG en la resonancia magnética basal.
• Los participantes deben tener tejido archivado disponible del HGG o GBM de interés. Se prefieren fuertemente bloques de tejido y serán devueltos al sitio de envío al final del estudio. Se pueden hacer excepciones tras discusión con el equipo de estudio si el tejido se ha agotado y ya se ha realizado el perfil de metilación.

• Requisitos de función orgánica:

  • Función medular adecuada definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos > 1.000/mcL
    • Plaquetas > 100.000/mcL
    • Hemoglobina > 9 g/dL

  • Función renal adecuada definida como:

    • Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional según edad/sexo O
    • Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 calculada por la ecuación de Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)

  • Función hepática adecuada definida como:

    • Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) <= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad (para participantes con enfermedad de Gilbert ≤ 3 veces LSN), y
    • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FA) < 2,5 veces el límite superior normal (LSN).
    • Pruebas de TP/INR y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) < 1,5 veces el LSN del laboratorio
  • Nivel de CPK ≤ 1,5 veces el LSN institucional

  • Presión arterial dentro del límite superior normal según se define a continuación. Se permiten antihipertensivos para lograr la presión arterial dentro del LSN, sin embargo, se debe estar en un régimen antihipertensivo estable sin ajustes dentro de los 30 días previos a la inscripción.

    • En adolescentes, una presión arterial (PA) ≤ percentil 90 para edad, altura y sexo.
    • En adultos (≥18 años de edad), una presión arterial sistólica consistentemente ≤150 mmHg y una presión diastólica consistentemente ≤ 100 mmHg.

• Se requieren los siguientes intervalos desde tratamientos previos para ser elegible para todas las cohortes:

  • 12 semanas desde una terapia anti-VEGF
  • 4 semanas desde una quimioterapia con nitrosourea
  • 3 semanas desde una quimioterapia no nitrosourea
  • 2 semanas o 5 vidas medias desde cualquier agente en investigación (no aprobado por la FDA)
  • 2 semanas desde la administración de un agente no citotóxico aprobado por la FDA (p. ej., erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)

• Se requieren los siguientes intervalos desde radiación previa para ser elegible para cada cohorte:

  • Cohorte 1: 24 semanas desde radiación previa para el mismo tumor.
  • Cohorte 2: 24 semanas desde radiación previa para cualquier otro tumor. Nota: Se excluirán participantes que recibieron radiación previa para los cuales se espera que el nuevo campo de isodosis de prescripción se superponga con el campo de alta dosis.
  • Cohorte 3: 12 semanas desde cualquier terapia de radiación.
• Se debe obtener consentimiento informado por escrito de todos los participantes (>18 años de edad) o sus tutores legales (si el participante tiene <18 años de edad).
• Los participantes deben mantenerse en un régimen de corticosteroides sistémicos estable o en dosis decreciente (sin aumento durante 5 días) antes de la resonancia magnética basal. Se permite tratamiento con esteroides tópicos e inhalados.
• Los participantes fértiles sexualmente activos y sus parejas deben acordar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos, p. ej., anticoncepción oral hormonal, inyectables, dispositivo intrauterino, esterilización quirúrgica incluyendo vasectomía, o implante hormonal con métodos de barrera (condón masculino, condón femenino o diafragma con gel espermicida) durante el curso del estudio y durante 6 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos de barrera solos son insuficientes. La abstinencia sexual verdadera es un método anticonceptivo aceptable tanto para hombres como para mujeres. A las personas con potencial de gestación se les realizará una prueba de embarazo dentro de las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio y deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa.
• Las participantes femeninas deben acordar no recolectar o donar óvulos (ovocitos) y los participantes masculinos deben acordar no recolectar o donar esperma con fines de reproducción durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. El investigador debe evaluar la efectividad del método anticonceptivo en relación con la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tumor positivo para mutación patogénica de IDH, mutación de H3.1 o H3.3, o alteración de BRAF.
• El participante no se ha recuperado a ≤ Grado 1 de efectos tóxicos no hematológicos de terapia previa antes de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: Las condiciones crónicas estables (≤ Grado 2) que no se espera que se resuelvan (como neuropatía, mialgia, alopecia, endocrinopatías previas relacionadas con terapia) son excepciones y pueden inscribirse.

• Terapia previa con inhibidor de MEK:

  • Cohorte 1: Terapia previa con inhibidor de MEK contraindicada
  • Cohortes 2/3: Terapia previa con inhibidor de MEK dirigida al glioma contraindicada (incluso si el tumor objetivo fue previamente sospechado o demostrado por biopsia como glioma de bajo grado). No terapia oral con inhibidor de MEK en los últimos 12 meses para otras manifestaciones de NF1 (incluyendo glioma no objetivo).
  • Inhibidor de MEK tópico dentro de los 12 meses no es una exclusión pero no puede continuarse mientras se está en el estudio.

• Función cardiovascular deteriorada o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa incluyendo, pero no limitada a, cualquiera de las siguientes:

  • Historia de síndromes coronarios agudos (incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de bypass coronario, angioplastia coronaria o colocación de stent) ≤ 180 días antes de la fecha de inicio;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiera tratamiento (Asociación de Nueva York Clase ≥ 2);
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% determinada por MUGA o ECO;
  • Intervalo QTc basal > 450 mseg;
  • Historia o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluyendo bradicardia en reposo, fibrilación auricular no controlada o taquicardia supraventricular paroxística no controlada).
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio (p. ej., enfermedad ulcerosa activa, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado con disminución de la absorción intestinal), o historia reciente (≤ 90 días) de obstrucción intestinal parcial o completa, u otras condiciones que interferirán significativamente con la absorción de fármacos orales.
• Historia de evento tromboembólico o cerebrovascular reciente (≤ 90 días) como ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, o trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (TVP/EP) hemodinámicamente significativa (masiva o submásiva). Nota: Los participantes con TVP/EP que no resulte en inestabilidad hemodinámica pueden inscribirse siempre que estén anticoagulados durante al menos 4 semanas.

• Otras neoplasias malignas:

  • Cohorte 1: Los participantes no deben tener neoplasia maligna concurrente excepto carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado curativamente o carcinoma in situ de cuello uterino, mama o vejiga. Los participantes con otras neoplasias malignas deben estar libres de enfermedad durante > 2 años.
  • Cohortes 2/3: Los participantes no deben tener diagnóstico actual o previo de tumor maligno de la vaina nerviosa periférica u otra neoplasia maligna que requiera tratamiento en los últimos 2 años. Un LGG estable o previamente tratado es aceptable.

• Condiciones oftalmológicas:

  • Coriorretinopatía serosa central actual o historia de.
  • Oclusión de vena retiniana actual o historia de.
  • Presión intraocular (PIO) conocida >21 mmHg (o LSN ajustado por edad) o glaucoma no controlado (independientemente de la PIO). Los participantes con glaucoma conocido y PIO aumentada que no tienen visión significativa (solo percepción de luz o sin percepción de luz) y no experimentan dolor relacionado con el glaucoma, pueden ser elegibles tras discusión con el presidente del estudio. Los participantes con neurofibromas plexiformes orbitarios deben tener la PIO medida antes de la inscripción.
  • Los hallazgos oftalmológicos secundarios a glioma de vía óptica de larga data (como pérdida visual, palidez del nervio óptico o estrabismo) o PN orbito-temporal de larga data (como pérdida visual, estrabismo) NO se considerarán una anomalía significativa para los propósitos del estudio.
  • Nota: La degeneración macular relacionada con la edad leve y controlada/estable o la retinopatía diabética no proliferativa pueden ser aceptables a discreción del investigador tras consulta con el oftalmólogo.
  • Los participantes con cualquier otra anomalía significativa en el examen oftalmológico deben ser discutidos con el Presidente del Estudio para determinar elegibilidad potencial.

• Otros trastornos clínicamente significativos que impedirían la participación segura en el estudio, incluyendo:

  • Infección activa,
  • VIH mal controlado. No se requerirá prueba de VIH como parte de este ensayo, a menos que se sospeche clínicamente VIH,
  • Hepatitis B o Hepatitis C mal controladas
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a componentes de las formulaciones del tratamiento del estudio.
• Uso actual de un medicamento prohibido (incluyendo medicamentos herbales, suplementos o alimentos), o uso de un medicamento prohibido ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Uso de cualquier medicamento o sustancia que sean inhibidores fuertes de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) < 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Participantes que tengan otros desafíos médicos, sociales o concurrentes que probablemente impacten negativamente su capacidad para cumplir con todas las obligaciones del ensayo y por lo tanto puedan aumentar el riesgo de participación segura en el estudio.