Eficácia do Mirdametinib Isolado ou em Combinação com Radioterapia para Glioma de Alto Grau com Alteração NF1 Germinativa e Esporádica (NF118)

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de Tumor:

  • Cohorte 1 (aplica-se a GBM não relacionada com NF1): GBM, IDH-wildtype grau 4 do cérebro ou medula espinal de acordo com os critérios de diagnóstico de tumor do sistema nervoso central da OMS 2021⁵² que é recorrente após radioterapia e quimioterapia de primeira linha (se apropriado). Qualquer número de recorrências anteriores é aceitável. O sequenciamento de nova geração (NGS) do tumor deve demonstrar pelo menos uma alteração patogénica/provavelmente patogénica do NF1 (conhecida ou suspeita de conferir perda de função) no momento da primeira cirurgia ou cirurgia recorrente que possa conferir perda de função.
  • Cohorte 2 (aplica-se a participantes com NF1): Patologia consistente com GBM, IDH-wildtype grau 4 de acordo com os critérios de diagnóstico de tumor do SNC da OMS 2021 ou HGG com mutação somática TP53 (cérebro ou medula espinal). Os participantes não podem ter recebido qualquer terapia para além da ressecção cirúrgica para o HGG alvo.
  • Cohorte 3 (aplica-se a participantes com NF1): HGAP (incluindo glioma de baixo grau classificado como HGAP por perfil de metilação) ou outro HGG que não cumpra os critérios para a Cohorte 2. Os participantes não podem ter recebido terapia prévia para o HGG.

• Neurofibromatose 1:

  • Cohorte 1: Os participantes não podem ter um diagnóstico de NF1.
  • Cohortes 2/3: Todos os participantes devem ter um diagnóstico de NF1 com base nos critérios de consenso revistos de 2021.
• Idade: Cohorte 1: Os participantes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento da inscrição. Cohortes 2/3: Os participantes devem ter ≥ 12 anos de idade no momento da inscrição.
• Nível de Performance: Os participantes devem ter um estado de performance ≥ 60 utilizando Karnofsky para participantes com idade ≥ 16 anos, e Lansky para participantes < 16 anos de idade.
• Cohorte 3: Os participantes devem ter doença mensurável pelos critérios RANO 2.0 HGG ou LGG na ressonância magnética basal.
• Os participantes devem ter tecido arquivado disponível do HGG ou GBM de interesse. Blocos de tecido são fortemente preferidos e serão devolvidos ao local de envio no final do estudo. Exceções podem ser feitas após discussão com a equipa do estudo se o tecido tiver sido esgotado e o perfil de metilação já tiver sido realizado.

• Requisitos de Função Orgânica:

  • Função medular adequada definida como:

    • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mcL
    • Plaquetas > 100.000/mcL
    • Hemoglobina > 9 g/dL

  • Função renal adequada definida como:

    • Creatinina ≤ 1,5x o limite superior normal institucional com base na idade/género OU
    • Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73 m² calculada pela equação da Colaboração Epidemiológica da Doença Renal Crónica (CKD-EPI)

  • Função hepática adequada definida como:

    • Bilirrubina total (soma da conjugada + não conjugada) <=1,5x o limite superior normal (LSN) para a idade (para participantes com doença de Gilbert ≤3x LSN), e
    • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) < 2,5x o limite superior normal (LSN).
    • Tempo de protrombina/INR e tempo de tromboplastina parcial (TTP) < 1,5x o LSN laboratorial
  • Nível de CPK ≤ 1,5x o LSN institucional

  • Pressão arterial dentro do limite superior normal conforme definido abaixo. Anti-hipertensivos são permitidos para atingir pressão arterial dentro do LSN, no entanto, deve estar em regime anti-hipertensivo estável sem ajustes nos 30 dias anteriores à inscrição.

    • Em adolescentes, uma pressão arterial (PA) ≤ percentil 90 para idade, altura e sexo.
    • Em adultos (>=18 anos de idade), uma pressão arterial sistólica consistentemente ≤150 mmHg e uma pressão diastólica consistentemente ≤ 100 mmHg.

• Os seguintes intervalos de tratamentos anteriores são necessários para ser elegível para todas as cohortes:

  • 12 semanas de uma terapia anti-VEGF
  • 4 semanas de uma quimioterapia com nitrosoureia
  • 3 semanas de uma quimioterapia não-nitrosoureia
  • 2 semanas ou 5 meias-vidas de quaisquer agentes experimentais (não aprovados pela FDA)
  • 2 semanas da administração de um agente não-citotóxico, aprovado pela FDA (por exemplo, erlotinib, hidroxicloroquina, etc.)

• Os seguintes intervalos de radioterapia anterior são necessários para ser elegível para cada cohorte:

  • Cohorte 1: 24 semanas de radioterapia prévia para o mesmo tumor.
  • Cohorte 2: 24 semanas de radioterapia prévia para qualquer outro tumor. Nota: Serão excluídos participantes que receberam radioterapia prévia para a qual o campo de isodose da nova prescrição esperada se sobreporá ao campo de alta dose.
  • Cohorte 3: 12 semanas de qualquer terapia de radiação.
• Consentimento informado por escrito deve ser obtido de todos os participantes (>18 anos de idade) ou dos seus tutores legais (se o participante tiver <18 anos de idade).
• Os participantes devem ser mantidos num regime de corticosteroides sistémicos estável ou com dose decrescente (sem aumento durante 5 dias) antes da ressonância magnética basal. Tratamento tópico e inalado com esteroides é permitido.
• Participantes férteis sexualmente ativos e os seus parceiros devem concordar em utilizar métodos de contraceção altamente eficazes, por exemplo, contraceção oral hormonal, injetáveis, dispositivo intrauterino, esterilização cirúrgica incluindo vasectomia, ou implante hormonal com métodos de barreira (preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o curso do estudo e durante 6 semanas após a última dose do tratamento do estudo. Métodos de barreira isoladamente são insuficientes. A verdadeira abstinência sexual é um método aceitável de controlo de natalidade para homens e mulheres. Pessoas com potencial de engravidar realizarão um teste de gravidez nas 72 horas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo e devem ter um teste de gravidez urinário ou sérico negativo.
• Participantes do sexo feminino devem concordar em não colher ou doar óvulos (óvulos, oócitos) e participantes do sexo masculino devem concordar em não colher ou doar esperma para fins de reprodução durante o período de tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. O Investigador deve avaliar a eficácia do método contracetivo em relação à primeira dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Tumor positivo para mutação patogénica IDH, mutação H3.1 ou H3.3, ou alteração BRAF.
• O participante não recuperou para ≤ Grau 1 os efeitos tóxicos não-hematológicos da terapia prévia antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: Condições crónicas estáveis (≤ Grau 2) que não se espera que resolvam (como neuropatia, mialgia, alopecia, endocrinopatias relacionadas com terapia prévia) são exceções e podem inscrever-se.

• Terapia prévia com inibidor de MEK:

  • Cohorte 1: Terapia prévia com inibidor de MEK contraindicada
  • Cohortes 2/3: Terapia prévia com inibidor de MEK para atingir glioma contraindicada (mesmo que o tumor alvo tenha sido previamente suspeito ou biopsia-prova de glioma de baixo grau). Nenhuma terapia oral com inibidor de MEK nos últimos 12 meses para outras manifestações de NF1 (incluindo glioma não-alvo).
  • Inibidor tópico de MEK dentro de 12 meses não é uma exclusão, mas não pode ser continuado durante o estudo.

• Função cardiovascular comprometida ou doença cardiovascular clinicamente significativa incluindo, mas não limitada a, qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronárias agudas (incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização coronária, angioplastia coronária ou colocação de stent) ≤ 180 dias antes da data de início;
  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (Classe da Associação de Nova Iorque ≥ 2);
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% determinada por MUGA ou ECHO;
  • Intervalo QTc basal > 450 mseg;
  • História ou presença de arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo bradicardia em repouso, fibrilhação auricular não controlada ou taquicardia paroxística supraventricular não controlada).
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção do fármaco do estudo (por exemplo, doença ulcerativa ativa, vómitos ou diarreia não controlados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado com diminuição da absorção intestinal), ou história recente (≤ 90 dias) de obstrução intestinal parcial ou completa, ou outras condições que interferirão significativamente com a absorção de fármacos orais.
• História de evento tromboembólico ou cerebrovascular recente (≤ 90 dias) como ataque isquémico transitório, acidente cerebrovascular, ou trombose venosa profunda ou embolia pulmonar (TVP/EP) hemodinamicamente significativa (maciça ou submaciça). Nota: Participantes com TVP/EP que não resulte em instabilidade hemodinâmica podem inscrever-se desde que estejam anticoagulados há pelo menos 4 semanas.

• Outras Neoplasias Malignas:

  • Cohorte 1: Os participantes não devem ter neoplasia maligna concomitante exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga. Participantes com outras neoplasias malignas devem estar livres de doença por > 2 anos.
  • Cohortes 2/3: Os participantes não devem ter diagnóstico atual ou prévio de tumor maligno da bainha nervosa periférica ou outra neoplasia maligna que requer tratamento nos últimos 2 anos. Um LGG estável ou previamente tratado é aceitável.

• Condições oftalmológicas:

  • Coriorretinopatia serosa central atual ou história.
  • Oclusão da veia retiniana atual ou história.
  • Pressão intraocular (PIO) conhecida >21 mmHg (ou LSN ajustado pela idade) ou glaucoma não controlado (independentemente da PIO). Participantes com glaucoma conhecido e PIO aumentada que não têm visão significativa (apenas perceção de luz ou sem perceção de luz) e não estão a sentir dor relacionada com o glaucoma, podem ser elegíveis após discussão com o presidente do estudo. Participantes com neurofibromas plexiformes orbitais devem ter a PIO medida antes da inscrição.
  • Achados oftalmológicos secundários a glioma de longa data da via ótica (como perda visual, palidez do nervo ótico ou estrabismo) ou PN orbito-temporal de longa data (como perda visual, estrabismo) NÃO serão considerados uma anormalidade significativa para os fins do estudo.
  • Nota: Degeneração macular relacionada com a idade leve e controlada/estável ou retinopatia diabética não proliferativa pode ser aceitável a critério do investigador após consulta com o oftalmologista.
  • Participantes com qualquer outra anormalidade significativa no exame oftalmológico devem ser discutidos com o Presidente do Estudo para potencial elegibilidade.

• Outros distúrbios clinicamente significativos que impediriam a participação segura no estudo, incluindo:

  • Infeção ativa,
  • VIH mal controlado. O teste de VIH não será exigido como parte deste ensaio, a menos que o VIH seja clinicamente suspeito,
  • Hepatite B ou Hepatite C mal controlada
• Mulheres grávidas ou a amamentar.
• Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações do tratamento do estudo.
• Uso atual de um medicamento proibido (incluindo medicamentos fitoterápicos, suplementos ou alimentos), ou uso de um medicamento proibido ≤ 7 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Uso de quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores fortes da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP) < 14 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Participantes que tenham outros desafios médicos, sociais ou concomitantes que provavelmente terão um impacto negativo na sua capacidade de cumprir todas as obrigações do ensaio e, portanto, podem aumentar o risco de participação segura no estudo.