Effekt av Mirdametinib alene eller i kombinasjon med stråleterapi for arvelige og sporadiske høggradige gliomer med NF1-endring (NF118)

Inklusjonskriterier:

• Tumordiagnose:

  • Kohort 1 (gjelder for ikke-NF1-relatert GBM): GBM, IDH-villtype grad 4 i hjerne eller ryggmarg etter WHO 2021 sentralnervesystem tumordiagnostiske kriterier52 som er tilbakevendende etter bestråling og førstelinjekjemoterapi (hvis aktuelt). Et hvilket som helst antall tidligere tilbakefall er akseptabelt. Tumorens neste generasjons sekvensering (NGS) må vise minst én patogen/sannsynlig patogen NF1-endring (kjent eller mistenkt for å gi tap av funksjon) ved tidspunktet for første eller tilbakevendende kirurgi som kan antas å gi tap av funksjon.
  • Kohort 2 (gjelder deltakere med NF1): Patologi som samsvarer med GBM, IDH-villtype grad 4 etter WHO 2021 CNS tumordiagnostiske kriterier eller HGG med somatisk TP53-mutasjon (hjerne eller ryggmarg). Deltakere kan ikke ha mottatt noen behandling utover kirurgisk reseksjon for målt HGG.
  • Kohort 3 (gjelder deltakere med NF1): HGAP (inkludert lavgradig gliom klassifisert som HGAP ved metyleringsprofilering) eller annen HGG som ikke oppfyller kriteriene for Kohort 2. Deltakere kan ikke ha mottatt tidligere behandling for HGG.

• Neurofibromatose 1:

  • Kohort 1: Deltakere kan ikke ha en diagnose på NF1.
  • Kohort 2/3: Alle deltakere må ha en diagnose på NF1 basert på de reviderte konsensuskriteriene fra 2021.
• Alder: Kohort 1: Deltakere må være ≥ 18 år på tidspunktet for inkludering. Kohort 2/3: Deltakere må være ≥ 12 år på tidspunktet for inkludering.
• Ytelsesnivå: Deltakere må ha ytelsestatus ≥ 60 ved bruk av Karnofsky for deltakere ≥ 16 år, og Lansky for deltakere < 16 år.
• Kohort 3: Deltakere må ha målbart sykdomsutbredelse etter RANO 2.0 HGG eller LGG kriterier på basis-MRI.
• Deltakere må ha tilgjengelig arkivvev fra den aktuelle HGG eller GBM. Vevsblokker sterkt foretrukket og vil bli returnert til avsendingsstedet ved studiens slutt. Unntak kan gjøres etter diskusjon med studieteamet hvis vev er uttømt og metyleringsprofilering allerede er utført.

• Organfunksjonskrav:

  • Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

    • Absolutt neutrofilantall > 1 000/mcL
    • Blodplater > 100 000/mcL
    • Hemoglobin > 9 g/dL

  • Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som:

    • Kreatinin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense basert på alder/kjønn ELLER
    • Estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m² beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen

  • Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

    • Total bilirubin (sum av konjugert + ukonyugert) ≤ 1,5x øvre normalgrense (ULN) for alder (for deltakere med Gilberts sykdom ≤ 3x ULN), og
    • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) < 2,5x øvre normalgrense (ULN).
    • PT/INR og partial tromboplastintid (PTT) test < 1,5x laboratorie ULN
  • CPK-nivå ≤ 1,5x institusjonell ULN

  • Blodtrykk innenfor øvre normalgrense som definert nedenfor. Antihypertensiva er tillatt for å oppnå blodtrykk innenfor ULN, men må være på stabil antihypertensivt regime uten justeringer innen 30 dager før inkludering.

    • Hos ungdom, et blodtrykk (BP) ≤ 90. persentil for alder, høyde og kjønn.
    • Hos voksne (≥ 18 år), et systolisk blodtrykk konsekvent ≤ 150 mmHg og et diastolisk trykk konsekvent ≤ 100 mmHg.

• Følgende intervaller fra tidligere behandlinger kreves for å være kvalifisert for alle kohorter:

  • 12 uker fra en anti-VEGF-terapi
  • 4 uker fra en nitrosourea-kjemoterapi
  • 3 uker fra en ikke-nitrosourea-kjemoterapi
  • 2 uker eller 5 halveringstider fra enhver undersøkende (ikke FDA-godkjent) substans
  • 2 uker fra administrering av en ikke-sytotoksisk, FDA-godkjent substans (f.eks. erlotinib, hydroxychloroquine, etc.)

• Følgende intervaller fra tidligere stråling kreves for å være kvalifisert for hver kohort:

  • Kohort 1: 24 uker fra tidligere stråling for samme tumor.
  • Kohort 2: 24 uker fra tidligere stråling for enhver annen tumor. Merk: Deltakere som mottok tidligere stråling der det forventede nye reseptor-isodosefeltet vil overlappe med høydosefeltet vil bli ekskludert.
  • Kohort 3: 12 uker fra enhver stråleterapi.
• Skriftlig informert samtykke må innhentes fra alle deltakere (> 18 år) eller deres foresatte (hvis deltakeren er < 18 år).
• Deltakere må opprettholdes på et stabilt eller synkende doseringsregime for systemisk kortikosteroid (ingen økning i 5 dager) før basis-MRI. Topisk og inhalert steroidebehandling er tillatt.
• Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder, f.eks. hormonell oral prevensjon, injeksjoner, spiral, kirurgisk sterilisering inkludert vasektomi, eller hormonimplantat med barrieremetoder (mannskondom, kvinnelig kondom, eller pessar med spermiedrepende gel) i løpet av studien og i 6 uker etter siste dose av studiebehandlingen. Barrieremetoder alene er utilstrekkelige. Sann seksuell avholdenhet er en akseptabel prevensjonsmetode for både menn og kvinner. Personer med barnepotensial vil få en graviditetstest innen 72 timer før første dose av studiebehandlingen og må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest.
• Kvinnelige deltakere må samtykke til ikke å høste eller donere egg (ova, oocytter) og mannlige deltakere må samtykke til ikke å høste eller donere sæd med tanke på reproduksjon i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Forskningen bør evaluere effektiviteten av prevensjonsmetoden i forhold til første dose av studiebehandlingen.

Eksklusjonskriterier:

• Tumor positiv for patogen IDH-mutasjon, H3.1 eller H3.3-mutasjon, eller BRAF-endring.
• Deltaker har ikke kommet seg til ≤ Grad 1 ikke-hematologiske toksiske effekter av tidligere behandling før start av studiebehandling. Merk: Stabile kroniske tilstander (≤ Grad 2) som ikke forventes å bedres (som nevropati, myalgi, alopeci, tidligere behandlingsrelaterte endokrinopatier) er unntak og kan inkluderes.

• Tidligere MEK-hemmerterapi:

  • Kohort 1: Tidligere MEK-hemmerterapi kontraindisert
  • Kohort 2/3: Tidligere MEK-hemmerterapi mot mål-gliom kontraindisert (selv om måltumor tidligere var mistenkt eller biopsibekreftet lavgradig gliom). Ingen oral MEK-hemmerterapi de siste 12 månedene for andre manifestasjoner av NF1 (inkludert ikke-mål-gliom).
  • Topisk MEK-hemmer innen 12 måneder er ikke en eksklusjon, men kan ikke fortsettes under studien.

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noe av følgende:

  • Historie med akutte koronarsyndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass, koronar angioplasti eller stent) ≤ 180 dager før startdato;
  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association Grad ≥ 2);
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% bestemt av MUGA eller ECHO;
  • Basislinje QTc-intervall > 450 ms;
  • Historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikante hjerterytmeforstyrrelser (inkludert hvilebradykardi, ukontrollert atrieflimmer eller ukontrollert paroksysmal supraventrikulær takykardi).
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentet signifikant (f.eks. aktiv ulcerativ sykdom, ukontrollert oppkast eller diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon med redusert tarmabsorpsjon), eller nylig (≤ 90 dager) historie med delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller andre tilstander som vil forstyrre signifikant med absorpsjonen av orale legemidler.
• Historie med nylig (≤ 90 dager) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hendelse som forbigående iskemisk anfall, cerebrovaskulær ulykke, eller hemodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Merk: Deltakere med DVT/PE som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet kan inkluderes så lenge de er antikoagulert i minst 4 uker.

• Andre maligniteter:

  • Kohort 1: Deltakere må ikke ha samtidig malignitet unntatt kurativt behandlet basal- eller spinocellulært karsinom i huden eller karsinoma in situ i livmorhalsen, brystet, eller blæren. Deltakere med andre maligniteter må være sykdomsfrie i > 2 år.
  • Kohort 2/3: Deltakere må ikke ha nåværende eller tidligere diagnose på malign perifer nerveskjede-tumor eller annen malignitet som krever behandling de siste 2 årene. En stabil eller tidligere behandlet LGG er akseptabel.

• Oftalmologiske tilstander:

  • Nåværende eller historie med sentral serøs retinopati.
  • Nåværende eller historie med retinal veneokklusjon.
  • Kjent intraokulært trykk (IOP) > 21 mmHg (eller ULN justert for alder) eller ukontrollert glaukom (uavhengig av IOP). Deltakere med kjent glaukom og økt IOP som ikke har meningsfull synsfunksjon (kun lyspersepsjon eller ingen lyspersepsjon) og ikke opplever smerter relatert til glaukom, kan være kvalifiserte etter diskusjon med studieansvarlig. Deltakere med orbital plexiform neurofibrom bør ha IOP målt før inkludering.
  • Oftalmologiske funn sekundært til langvarig optisk banegliom (som synstap, optisk nerveblekhet eller strabisme) eller langvarig orbito-temporal PN (som synstap, strabisme) vil IKKE bli ansett som en signifikant abnormitet for studiens formål.
  • Merk: Mild og kontrollert/stabil aldersrelatert makuladegenerasjon eller ikke-proliferativ diabetisk retinopati kan være akseptabel etter forskerens skjønn etter konsultasjon med oftalmolog.
  • Deltakere med enhver annen signifikant abnormitet på oftalmologisk undersøkelse bør diskuteres med Studieansvarlig for potensiell kvalifikasjon.

• Andre klinisk signifikante forstyrrelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse, inkludert:

  • Aktiv infeksjon,
  • Dårlig kontrollert HIV. HIV-testing vil ikke være påkrevd som del av denne studien, med mindre HIV er klinisk mistenkt,
  • Dårlig kontrollert hepatitt B eller hepatitt C
• Gravide eller ammende kvinner.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
• Nåværende bruk av forbudt medikament (inkludert urtemedisiner, kosttilskudd eller matvarer), eller bruk av forbudt medikament ≤ 7 dager før start av studiebehandling.
• Bruk av medikamenter eller substanser som er sterke hemmer av brystkreftresistensprotein (BCRP) < 14 dager før studiebehandlingsstart.
• Deltakere som har andre medisinske, sosiale eller samtidige utfordringer som sannsynligvis vil påvirke deres evne til å oppfylle alle studiens forpliktelser negativt og derfor kan øke risikoen for sikker deltakelse i studien.