再発性または転移性嗅神経芽腫患者を対象としたザンザリンチニブの第2相臨床試験

包含基準:

すべての被験者は、本研究への参加資格を得るために以下のすべての包含基準を満たす必要があります:

1. 組織学的に証明されたR/M ONBを有する18歳以上の被験者。
2. 根治的手術または放射線療法が適応とならない。
3. RECIST 1.1による測定可能な疾患。
4. ECOGパフォーマンスステータス0または1。
5. VEGFR阻害剤未治療（Zanzalintinibを含むVEGFR阻害剤で治療を受けたことのないR/M ONB）。

6. 研究治療初回投与14日前までのすべての検査基準を満たす十分な臓器機能および骨髄機能。

   1. スクリーニング検査サンプル採取2週間前までの輸血なしでヘモグロビン≧9 g/dL。
   2. スクリーニング検査サンプル採取2週間前までの顆粒球コロニー刺激因子投与なしで好中球絶対数≧1500/mm3（≧1.5 GI/L）。
   3. スクリーニング検査サンプル採取2週間前までの輸血なしで血小板≧100×109/mL。

7. 検査測定値、腎機能:

   1. Cockcroft-Gault式による推算クレアチニンクリアランス≧40 mL/min。
   2. 尿蛋白クレアチニン比（UPCR）≦1 mg/mg（≦113.2 mg/mmolクレアチニン）。

8. 検査測定値、肝機能:

   1. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアルカリホスファターゼ（ALP）≦3×ULN。
      骨転移が確認されている被験者はALP≦5×ULN。

      CRPCおよび骨転移を有する被験者は、主に骨特異的ALPであればALP≦10×ULN。

   2. 総ビリルビン≦1.5×ULN（ギルバート症候群の被験者は≦3×ULN）。
   3. 国際標準化比（INR）≦1.5、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≦1.2×正常上限（ULN）。

9. 性的に活発な生殖可能な被験者およびそのパートナーは、研究期間中および治療最終投与後以下の期間（いずれか遅い方）に、高度な避妊法（付録Aで定義）を使用することに同意しなければならない。
   追加の避妊法（例：コンドームなどのバリア法）が必要である。
   さらに、男性は精子を提供せず、女性はこれらの期間中に生殖目的での卵子（卵母細胞）提供を行わないことに同意しなければならない。

   a. 妊娠可能な女性（WOCBP）はzanzalintinib最終投与後186日まで、男性はzanzalintinib最終投与後96日まで

10. 妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング時に妊娠していてはならない。
    女性被験者は、以下の基準のいずれかを満たさない限り妊娠可能とみなされる: 永久的な不妊手術（子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術）または文書化された閉経状態（45歳以上の女性で他の生物学的・生理学的要因がない状態での12か月以上の無月経として定義）。
    さらに、55歳未満の女性は、閉経を確認するために血清卵胞刺激ホルモン[FSH]値＞40 mIU/mLを有していなければならない。
    注: 文書化には、医療記録の確認、医学的検査、または研究施設スタッフによる病歴聴取が含まれる場合がある。
11. プロトコル要件を理解し遵守できること、およびインフォームドコンセントに署名していること。

除外基準:

すべての患者

以下のいずれかの除外基準を満たす患者は、本研究に登録する資格がありません:

1. 研究治療初回投与前2週間以内の骨転移に対する放射線療法、および4週間以内のその他の放射線療法、または6週間以内の放射性核種による全身治療。以前の放射線療法からの関連する合併症が持続している場合は対象外。
2. 活動性CNS疾患（無症状で安定した治療済みCNS病変を有し、少なくとも4週間以上コルチコステロイド、放射線、またはその他のCNS指向療法を中止している被験者は活動性とはみなさない）。
3. 赤血球輸血依存性（スクリーニング前4週間以内に濃厚赤血球2単位以上の輸血を必要とするものと定義）。
   スクリーニング期間中および登録前のヘモグロビン包含基準を満たすための赤血球輸血は許可される。
4. 研究治療初回投与前2週間以内のあらゆる種類の低分子キナーゼ阻害剤（Zanzalintinibを含む）の投与。
5. 研究治療初回投与前4週間以内のあらゆる種類の細胞傷害性、生物学的、またはその他の全身的抗がん療法（研究薬を含む）の投与。
6. 現在他の介入臨床試験に参加している。

7. 経口抗凝固剤（例：ワルファリン、直接トロンビン阻害剤）および抗血小板剤（例：クロピドグレル）による併用抗凝固療法。

   許可される抗凝固剤は以下の通り:

   1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用（地域の適用可能なガイドラインに準拠）および低用量低分子ヘパリン（LMWH）。
   2. 既知の脳転移のない被験者におけるLMWHの治療用量、または直接第Xa因子阻害剤リバーロキサバン、エドキサバン、またはアピキサバンによる抗凝固療法。ただし、研究治療初回投与前少なくとも1週間以上安定した用量で抗凝固剤を投与されており、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症がないこと。

   注: 被験者は、研究治療初回投与前3日以内、または5半減期以内（いずれか長い方）に経口抗凝固剤を中止している必要がある。

8. 5年以内に根治的治療を受けた悪性腫瘍以外の既往悪性腫瘍の病歴。
   以下の診断は例外であり、研究薬初回投与前1年以上にわたり活動性疾患の証拠がなければ登録可能:

   1. 現在疾患の証拠がない非黒色腫皮膚がん。
   2. 現在疾患の証拠がない上皮内黒色腫。
   3. 前立腺特異抗原＜1 ng/mLの限局性前立腺がん。
   4. 治療済みまたは限局性高分化甲状腺がん。
   5. 治療済み上皮内子宮頸がん。
   6. 治療済み乳管/小葉上皮内がん。

9. 被験者が制御されていない、または最近の重要な併存疾患を有する場合。以下に限定されない:

   1. 不安定または悪化する心血管疾患:

      • ニューヨーク心臓協会分類3または4のうっ血性心不全、分類2以上、不安定狭心症、新規発症狭心症、重篤な不整脈（例：心室粗動、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
      • 最適な降圧治療にもかかわらず持続的血圧（収縮期＞140 mmHgまたは拡張期＞90 mmHg）として定義される制御不良の高血圧。
      • 研究治療初回投与前6か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞、またはその他の臨床的に有意な動脈血栓性および/または虚血性イベント。
      • 研究治療初回投与前3か月以内の肺塞栓症（PE）または深部静脈血栓症（DVT）、または以前の臨床的に有意な静脈イベント。

      注: 6か月以内のDVT診断の被験者は、スクリーニング時に無症状で安定しており、研究治療初回投与前少なくとも1週間以上安定した用量で抗凝固剤を投与されており、抗凝固療法レジメンからの臨床的に有意な出血性合併症がない場合に許可される。

      注: 以前の抗凝固療法を必要としない被験者は適格となる可能性があるが、主任研究者による議論と承認が必要である。

      • 心筋炎の既往歴。
      • 研究治療初回投与14日前以内の心電図（ECG）によるFridericia式による補正QT間隔（QTcF）＞480 ms。

      注: 3回のECG評価が実施され、これら3回の連続したQTcF結果の平均値が適格性の判定に使用される。

   2. 穿孔または瘻孔形成のリスクが高い消化管（GI）障害、および吸収不良症候群。

      • 外部臓器からGI管に浸潤する腫瘍。
      • 活動性消化性潰瘍、炎症性腸疾患、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、または急性膵炎。
      • 研究治療初回投与前6か月以内の腸管、胃出口、膵管、または胆管の急性閉塞。ただし、閉塞の原因が明確に管理され、被験者が無症状の場合を除く。
      • 研究治療初回投与前6か月以内の腹部瘻孔、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。
        注: 腹腔内膿瘍の完全な治癒は、研究治療初回投与前に確認されている必要がある。
      • 既知の胃または食道静脈瘤。
      • 過去4週間以内にドレナージを必要とする腹水、胸水、または心嚢液。
      • 中等度から重度の肝機能障害（CHILD-PUGH BまたはC）。
   3. 泌尿生殖器出血: 研究治療初回投与前12週間以内の臨床的に有意な血尿、吐血、または0.5ティースプーン（2.5 ml）以上の喀血、またはその他の重篤な出血の病歴（例：肺出血）。
   4. 尿検査で示される尿蛋白≧++または24時間尿蛋白＞1.0 g。
      血液透析または腹膜透析の必要性。
   5. 症候性空洞性肺病変または気管内病変（無症状または放射線治療済み病変は許可）。
   6. 主要血管に浸潤または包囲する病変。
10. 重篤な未治癒創傷/潰瘍/骨折。
    注: 腫瘍関連皮膚病変による未治癒創傷または潰瘍は許可される。
11. 経口薬剤に影響を与える複数の要因の存在（薬剤投与および吸収に重大な影響を与える嚥下困難、慢性下痢、腸閉塞など）。
12. 妊娠中または授乳中の女性被験者。
13. 研究薬、代謝物、または製剤添加物に対する既知の過敏症。
14. 研究治療初回投与前2週間以内の研究対象疾患治療のためのあらゆる補完療法（例：ハーブサプリメントまたは漢方薬）の使用。

15. 研究治療初回投与前8週間以内の大手術（付録1で定義。例：消化管手術、脳転移の切除または生検）。
    研究治療初回投与前4週間以内の既往腹腔鏡手術（例：腎摘出術）。
    研究治療初回投与5日前以内の小手術（例：単純切除、抜歯）。
    大手術または小手術からの完全な創傷治癒は、少なくとも研究治療初回投与前に発生している必要がある。

    注: 新鮮腫瘍生検は、研究治療初回投与少なくとも5日前に実施されるべきである。
    生検を含む以前の外科的処置からの臨床的に関連する持続的合併症を有する被験者は対象外。

16. その他の臨床的に有意な障害:

    1. 全身治療を必要とする活動性感染症（予防的抗菌薬は許可）。
    2. 薬理学的に補償されていない症候性甲状腺機能低下症。
    3. 妊娠中または授乳中の女性。

    4. 急性または慢性B型/C型肝炎、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の既知の感染。ただし以下のすべての基準を満たす被験者は除く:

       • 安定した抗レトロウイルス療法を受けている。
       • CD4陽性T細胞＞200/μL。
       • 検出限界未満のウイルス量。
         注: HIV検査は、地域規制で必要とされる場合にスクリーニングで実施される。
         注: 適格となるためには、CYP阻害剤（例：ジドブジン、リトナビル、コビシスタット、ジダノシン）またはCYP3誘導剤（エファビレンツ）を服用している参加者は、研究治療開始7日前にこれらの薬剤を含まない別のレジメンに変更しなければならない。
         抗レトロウイルス療法（ART）は、初回投与前少なくとも4週間以上受けている必要がある。
         注: CD4陽性T細胞数およびウイルス量は、地域医療提供者による標準的ケアに従ってモニタリングされる。
17. 固形臓器または同種幹細胞移植の既往歴。
18. プロトコル要件の遵守またはインフォームドコンセントの取得能力に影響を与える可能性のある精神疾患の既往歴。
19. その他の、研究者の判断により患者の安全性または研究遵守能力を損なう状態。