En fase 2-studie av Zanzalintinib for pasienter med tilbakevendende eller metastatisk olfaktorisk neuroblastom

Inklusjonskriterier:

Alle deltakere må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert til deltakelse i denne studien:

1. Deltakere ≥18 år med histologisk bekreftet R/M ONB.
2. Ikke egnet for kirurgi eller strålebehandling med kurativt mål
3. Målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1
4. Ytelsestatus ECOG på 0 eller 1
5. Naiv for VEGFR-hemmere (R/M ONB aldri behandlet med VEGFR-hemmere inkludert Zanzalintinib)

6. Tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon, basert på at alle følgende laboratoriekriterier er oppfylt innen 14 dager før første dose av studiemedisin

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten blodoverføring innen 2 uker før innsamling av screeningslaboratorieprøve.
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uten granulocytkolonistimulerende faktor-støtte innen 2 uker av innsamling av screeningslaboratorieprøve.
   3. Blodplater ≥ 100 x 109/mL uten blodoverføring innen 2 uker av innsamling av screeningslaboratorieprøve.

7. Laboratoriemålinger, nyrefunksjon:

   1. Kreatininclearance ≥ 40 mL/min vurdert ved Cockcroft-Gault-ligningen
   2. Urinprotein-kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol kreatinin)

8. Laboratoriemålinger, leverfunksjon:

   1. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrense (ØNG).
      For deltakere med dokumentert beinmetastase ALP ≤ 5 x ØNG.

      For deltakere med CRPC og beinmetastase ALP ≤ 10 x ØNG hvis hovedsakelig beinspesifikk ALP.

   2. Total bilirubin ≤ 1,5 x ØNG (for deltakere med Gilberts sykdom ≤ 3 x ØNG).
   3. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrense (ØNG).

9. Seksuelt aktive fertile deltakere og deres partnere må samtykke til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (definert i Vedlegg A) under studien og i følgende perioder etter siste dose behandling (avhengig av hva som er lengst).
   En ekstra prevensjonsmetode, som en barrieremetode (f.eks. kondom), kreves.
   I tillegg må menn samtykke til ikke å donere sæd og kvinner må samtykke til ikke å donere egg (ova, oocyt) for reproduksjonsformål i disse samme periodene.

   a. Gjennom 186 dager etter siste dose zanzalintinib for kvinner med barnepotensial (WOCBP) eller gjennom 96 dager etter siste dose zanzalintinib for menn

10. Kvinnelige deltakere med barnepotensial må ikke være gravide ved screening.
    Kvinnelige deltakere anses å ha barnepotensial med mindre ett av følgende kriterier er oppfylt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi) eller dokumentert postmenopausalt status (definert som 12 måneder med amenoré hos en kvinne > 45 år i fravær av andre biologiske eller fysiologiske årsaker.
    I tillegg må kvinner < 55 år ha et serum follikkelstimulerende hormon [FSH]-nivå > 40 mIU/mL for å bekrefte menopause).
    Merk: Dokumentasjon kan inkludere gjennomgang av medisinske journaler, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju av studiestedspersonell.
11. I stand til å forstå og følge protokollkrav og må ha signert informert samtykke.

Eksklusjonskriterier:

Alle pasienter

Pasienter som oppfyller noen av følgende eksklusjonskriterier er ikke kvalifisert til å bli inkludert i denne studien:

1. Tidligere strålebehandling for beinmetastase innen 2 uker og annen strålebehandling innen 4 uker, eller systemisk behandling med radionuklid innen 6 uker før første dose av studiemedisin; pågående relevante komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
2. Aktiv CNS-sykdom (deltakere med asymptomatiske og stabile, behandlede CNS-lesjoner som har vært uten kortikosteroider, stråling eller annen CNS-retter behandling i minst 4 uker regnes ikke som aktive)
3. Avhengighet av rødt blodlegemetransfusjon, definert som behov for mer enn 2 enheter pakket rødt blodlegemetransfusjoner i løpet av 4-ukersperioden før screening.
   Rødt blodlegemetransfusjoner er tillatt i screeningsperioden og før inkludering for å oppfylle hemoglobin inklusjonskriteriet.
4. Mottatt enhver type småmolekylær kinasehemmer (inkludert Zanzalintinib) innen 2 uker før første dose av studiemedisin.
5. Mottatt enhver type cytotoksisk, biologisk eller annen systemisk kreftbehandling (inkludert forsøksmedisin) innen 4 uker før første dose av studiemedisin.
6. Nåværende deltakelse i en annen intervensjonell klinisk studie

7. Samtidig antikoagulasjon med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhemmere) og blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel).

   Tillatte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardioproteksjon (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos deltakere uten kjent hjerne metastaser som har vært på stabil dose av antikoagulantia i minst 1 uke før første dose av studiemedisin uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet.

   Merk: Deltakere må ha avsluttet orale antikoagulantia innen 3 dager eller 5 halveringstider før første dose av studiemedisin, avhengig av hva som er lengst.

8. Tidligere historie med annen malignitet enn malignitet behandlet med kurativt mål innen mindre enn 5 år.
   Deltakere med følgende diagnoser utgjør et unntak og kan inkluderes hvis ≥ 1 år uten tegn på aktiv sykdom før første dose av studiemedisin.:

   1. Ikke-melanom hudkreft uten nåværende tegn på sykdom
   2. Melanoma in situ uten nåværende tegn på sykdom
   3. Lokaliseret prostatakreft med prostata-spesifikt antigen på <1 ng/mL
   4. Behandlet eller lokaliseret veldifferentiert thyreoideakreft
   5. Behandlet cervical carcinoma in situ
   6. Behandlet duktalt/lobulært carcinoma in situ i brystet

9. Deltakeren har ukontrollert, signifikant samtidig eller nylig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   1. Ustabil eller forverret kardiovaskulær lidelse:

      • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, klasse 2 eller høyere, ustabil angina pectoris, nyoppstått angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikkelflagring, ventrikkelflimmer, Torsades de pointes).
      • Ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BT) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling.
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt eller annen klinisk signifikant arteriell trombotisk og/eller iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose av studiemedisin.
      • Lungeemboli (PE) eller dyp venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs hendelse innen 3 måneder før første dose av studiemedisin.

      Merk: Deltakere med diagnose av DVT innen 6 måneder er tillatt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og har vært på stabil dose av antikoagulantia i minst 1 uke før første dose av studiemedisin uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregimet.

      Merk: Deltakere som ikke krever tidligere antikoagulasjonsterapi kan være kvalifisert, men må diskuteres og godkjennes av hovedforskeren.

      • Tidligere historie med myokarditt
      • Korrigert QT-intervall beregnet ved Fridericia-formelen (QTcF) > 480 ms innen 14 dager per elektrokardiogram (EKG) før første dose av studiemedisin.

      Merk: Trippel EKG-evalueringer vil bli utført og gjennomsnittet av disse 3 påfølgende resultatene for QTcF vil brukes for å bestemme kvalifikasjon.

   2. Gastrointestinale (GI) forstyrrelser inkludert de assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse, og malabsorpsjonssyndrom.

      • Svulster som invaderer GI-trakten fra eksterne innvoller
      • Aktiv magesår, inflammatorisk tarmsykdom, divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller appendisitt, eller akutt pankreatitt
      • Akutt tarmobstruksjon, mageutgangsobstruksjon, eller pankreas- eller gallekanalobstruksjon innen 6 måneder før første dose med mindre årsaken til obstruksjon er definitivt håndtert og deltakeren er asymptomatisk
      • Abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominalt abseess innen 6 måneder før første dose.
        Merk: Fullstendig helbredelse av et intraabdominalt abseess må bekreftes før første dose av studiemedisin.
      • Kjente gastriske eller esofageale varicer
      • Aszitt, pleural effusjon eller perikardial væske som krever drenering de siste 4 ukene
      • Moderat til alvorlig leversvikt (CHILD-PUGH B eller C).
   3. Genitourinær blødning: Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptysé av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med signifikant blødning (f.eks. pulmonal hemorragi) innen 12 uker før første dose av studiemedisin.
   4. Urinprotein ≥ ++ eller 24-timers urinprotein > 1,0 g som indikert av urinanalyse.
      Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
   5. Symptomatiske kaviterende pulmonale lesjoner eller endobronkial sykdom (asymptomatiske eller bestrålede lesjoner tillatt)
   6. Lesjoner som invaderer eller omkranser store blodårer
10. Alvorlig ikke-helet sår/magesår/beinfraktur.
    Merk: ikke-helete sår eller magesår er tillatt hvis skyldes tumorassosierte hudlesjoner.
11. Tilstedeværelse av flere faktorer som påvirker orale medikamenter (som manglende evne til å svelge, kronisk diaré og tarmobstruksjon, som signifikant påvirker medisinadministrering og absorpsjon);
12. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer
13. Kjent overfølsomhet mot noen av studiemedisinene, metabolittene eller formuleringens hjelpestoffer
14. Eventuelle komplementære medikamenter (f.eks. urtemedisiner eller tradisjonell kinesisk medisin) for å behandle den studerte sykdommen innen 2 uker før første dose av studiemedisin.

15. Større kirurgi (som definert i Vedlegg 1; f.eks. GI-kirurgi, fjerning eller biopsi av hjerne metastase) innen 8 uker før første dose av studiemedisin.
    Tidligere laparoskopiske operasjoner (f.eks. nefrektomi) innen 4 uker før første dose av studiemedisin.
    Mindre kirurgi (f.eks. enkel eksisjon, tanntrekking) innen 5 dager før første dose av studiemedisin.
    Fullstendig sårheling fra større eller mindre kirurgi må ha skjedd minst før første dose av studiemedisin.

    -Merk: Friske svulstbiopsier bør utføres minst 5 dager før første dose av studiemedisin.
    Deltakere med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere kirurgiske inngrep, inkludert biopsier, er ikke kvalifisert.

16. Andre klinisk signifikante lidelser:

    1. aktive infeksjoner som krever systemisk behandling (profylaktiske antibiotika er tillatt).
    2. Farmakologisk ikke-kompensert, symptomatisk hypotyreose
    3. Gravide eller ammende kvinner

    4. Kjent infeksjon med akutt eller kronisk hepatitt B eller C, kjent human immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS)-relatert sykdom unntatt for deltakere som oppfyller alle følgende kriterier:

       • På stabil retroviral terapi
       • CD4+ T-celler > 200 per mikroliter
       • Uoppdagelig viral last.
         Merk: HIV-testing vil bli utført ved screening hvis og etter som kreves av lokal forskrift Merk: For å være kvalifisert må deltakere som tar CYP-hemmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) eller CYP3-indusere (efavirenz) bytte til et annet regime som ikke inkluderer disse medisinene 7 dager før studiestart.
         Anti-retroviral terapi (ART) må ha blitt mottatt i minst 4 uker før første dose.
         Merk: CD4+ T-celleantall og viral last overvåkes etter standard praksis av lokal helsetjenestetilbyder.
17. Historie med solid organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon
18. Historie med psykisk sykdom som sannsynligvis vil forstyrre evnen til å følge protokollkrav eller gi informert samtykke.
19. Andre forhold som etter forskerens vurdering vil kompromittere pasientens sikkerhet eller pasientens evne til å følge studien