Uno studio di Fase 2 sull'uso di Zanzalintinib per pazienti con neuroblastoma olfattivo recidivante o metastatico

Criteri di inclusione:

Tutti i soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei a partecipare a questo studio:

1. Soggetti ≥18 anni con ONB R/M istologicamente provato.
2. Non suscettibili di chirurgia o radioterapia a scopo curativo
3. Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
4. Stato di performance ECOG 0 o 1
5. Naïf agli inibitori del VEGFR (ONB R/M mai trattato con inibitori del VEGFR incluso Zanzalintinib)

6. Funzione d'organo e midollare adeguata, basata sul soddisfacimento di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio

   1. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione entro 2 settimane prima del prelievo del campione di laboratorio per lo screening.
   2. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane dal prelievo del campione di laboratorio per lo screening.
   3. Piastrine ≥ 100 x 10⁹/mL senza trasfusione entro 2 settimane dal prelievo del campione di laboratorio per lo screening.

7. Misurazioni di laboratorio, funzione renale:

   1. Clearance della creatinina ≥ 40 mL/min valutata con l'equazione di Cockcroft-Gault
   2. Rapporto proteine/creatinina urinarie (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol di creatinina)

8. Misurazioni di laboratorio, funzione epatica:

   1. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN. Per soggetti con metastasi ossee documentate ALP ≤ 5 x ULN.

      Per soggetti con CPRC e metastasi ossee ALP ≤ 10 x ULN se prevalentemente fosfatasi alcalina osso-specifica.

   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (per soggetti con malattia di Gilbert ≤ 3 x ULN).
   3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,2 x limite superiore del normale (ULN).

9. Soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (definito nell'Appendice A) durante il corso dello studio e per le seguenti durate dopo l'ultima dose di trattamento (a seconda di quale sia successiva). È richiesto un metodo contraccettivo aggiuntivo, come un metodo a barriera (es. preservativo). Inoltre, gli uomini devono accettare di non donare spermatozoi e le donne devono accettare di non donare ovociti (ova, oociti) a scopo riproduttivo durante questi stessi periodi.

   a. Per 186 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib per donne in età fertile (WOCBP) o per 96 giorni dopo l'ultima dose di zanzalintinib per gli uomini

10. Le donne in età fertile non devono essere in gravidanza allo screening. Le donne sono considerate in età fertile a meno che non soddisfino uno dei seguenti criteri: sterilizzazione permanente (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) o stato postmenopausale documentato (definito come 12 mesi di amenorrea in una donna > 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne < 55 anni devono avere un livello sierico di ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL per confermare la menopausa). Nota: la documentazione può includere la revisione delle cartelle cliniche, l'esame medico o l'intervista anamnestica da parte del personale del sito di studio.
11. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il consenso informato.

Criteri di esclusione:

Tutti i Pazienti

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri di esclusione non sono idonei a essere arruolati in questo studio:

1. Precedente radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane e qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane, o trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio; complicanze rilevanti in corso da precedente radioterapia non sono idonee.
2. Malattia attiva del SNC (i soggetti con lesioni del SNC asintomatiche e stabili, trattate, che sono stati senza corticosteroidi, radiazioni o altra terapia diretta al SNC per almeno 4 settimane non sono considerati attivi)
3. Dipendenza da trasfusione di globuli rossi, definita come necessità di più di 2 unità di trasfusioni di globuli rossi concentrati durante il periodo di 4 settimane prima dello screening. Le trasfusioni di globuli rossi sono consentite durante il periodo di screening e prima dell'arruolamento per soddisfare il criterio di inclusione dell'emoglobina.
4. Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore delle chinasi a piccole molecole (incluso Zanzalintinib) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
5. Ricezione di qualsiasi tipo di terapia citotossica, biologica o altro trattamento sistemico anticancro (incluso sperimentale) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
6. Partecipazione attuale a un altro studio clinico interventistico

7. Anticoagulazione concomitante con anticoagulanti orali (es. warfarin, inibitori diretti della trombina) e inibitori delle piastrine (es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

   1. Uso profilattico di basse dosi di aspirina per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) e basse dosi di eparine a basso peso molecolare (LMWH).
   2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulazione con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.

   Nota: I soggetti devono aver interrotto gli anticoagulanti orali entro 3 giorni o 5 emivite prima della prima dose del trattamento dello studio, a seconda di quale sia più lungo.

8. Storia di precedente malignità diversa da malignità trattata a scopo curativo entro meno di 5 anni. I soggetti con le seguenti diagnosi rappresentano un'eccezione e possono arruolarsi se ≥ 1 anno senza evidenza di malattia attiva prima della prima dose del farmaco dello studio:

   1. Carcinomi cutanei non melanoma senza attuale evidenza di malattia
   2. Melanoma in situ senza attuale evidenza di malattia
   3. Cancro localizzato della prostata con antigene prostatico specifico di <1 ng/mL
   4. Cancro della tiroide ben differenziato trattato o localizzato
   5. Carcinoma cervicale in situ trattato
   6. Carcinoma duttale/lobulare in situ della mammella trattato

9. Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente significativa non controllata, inclusa, ma non limitata a, le seguenti condizioni:

   1. Disturbi cardiovascolari instabili o in peggioramento:

      • Scompenso cardiaco congestizio Classe 3 o 4 della New York Heart Association, classe 2 o superiore, angina pectoris instabile, angina di nuova insorgenza, aritmie cardiache gravi (es. flutter ventricolare, fibrillazione ventricolare, Torsades de pointes).
      • Ipertensione non controllata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante trattamento antipertensivo ottimale.
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico o altro evento trombotico arterioso e/o ischemico clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.
      • Embolia polmonare (PE) o trombosi venosa profonda (DVT) o precedenti eventi venosi clinicamente significativi entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.

      Nota: Sono consentiti soggetti con diagnosi di DVT entro 6 mesi se asintomatici e stabili allo screening e assumono una dose stabile dell'anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento dello studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dal regime di anticoagulazione.

      Nota: I soggetti che non richiedono terapia anticoagulante precedente possono essere idonei ma devono essere discussi e approvati dal Principal Investigator.

      • Precedente storia di miocardite
      • Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 480 ms entro 14 giorni per elettrocardiogramma (ECG) prima della prima dose del trattamento dello studio.

      Nota: Saranno eseguite valutazioni ECG in triplice copia e la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF sarà utilizzata per determinare l'idoneità.

   2. Disturbi gastrointestinali (GI) inclusi quelli associati ad alto rischio di perforazione o formazione di fistola, e sindrome da malassorbimento.

      • Tumori che invadono il tratto GI da visceri esterni
      • Malattia ulcerosa peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale, diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, o pancreatite acuta
      • Ostruzione acuta dell'intestino, dello sbocco gastrico o del dotto pancreatico o biliare entro 6 mesi prima della prima dose a meno che la causa dell'ostruzione sia gestita definitivamente e il soggetto sia asintomatico
      • Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose. Nota: La guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento dello studio.
      • Vasi varicosi gastrici o esofagei noti
      • Ascite, versamento pleurico o liquido pericardico che richiede drenaggio nelle ultime 4 settimane
      • Insufficienza epatica da moderata a grave (CHILD-PUGH B o C).
   3. Sanguinamento genitourinario: Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significativi di > 0,5 cucchiaino (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (es. emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.
   4. Proteine urinarie ≥ ++ o proteine urinarie 24 h > 1,0 g come indicato dall'analisi delle urine. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
   5. Lesioni polmonari cavitarie sintomatiche o malattia endobronchiale (lesioni asintomatiche o irradiate consentite)
   6. Lesioni che invadono o circondano qualsiasi vaso sanguigno maggiore
10. Ferita/ulcera/frattura ossea grave non guarita. Nota: ferite o ulcere non guarite sono consentite se dovute a lesioni cutanee associate al tumore.
11. Presenza di molteplici fattori che influenzano l'assunzione di farmaci per via orale (come incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale, che influenzano significativamente la somministrazione e l'assorbimento del farmaco);
12. Donne in gravidanza o che allattano
13. Ipersensibilità nota a qualsiasi farmaco dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione
14. Qualsiasi farmaco complementare (es. integratori a base di erbe o medicine tradizionali cinesi) per trattare la malattia in studio entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio.

15. Chirurgia maggiore (come definita nell'Appendice 1; es. chirurgia GI, rimozione o biopsia di metastasi cerebrale) entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Precedenti interventi chirurgici laparoscopici (es. nefrectomia) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello studio. Chirurgia minore (es. semplice escissione, estrazione dentale) entro 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. La completa guarigione della ferita da chirurgia maggiore o minore deve essere avvenuta almeno prima della prima dose del trattamento dello studio.

    -Nota: Le biopsie tumorali fresche dovrebbero essere eseguite almeno 5 giorni prima della prima dose del trattamento dello studio. I soggetti con complicanze clinicamente rilevanti in corso da precedenti procedure chirurgiche, incluse biopsie, non sono idonei.

16. Altri disturbi clinicamente significativi:

    1. infezioni attive che richiedono trattamento sistemico (antibiotici profilattici sono consentiti).
    2. Ipotiroidismo sintomatico non compensato farmacologicamente
    3. Donne in gravidanza o che allattano

    4. Infezione nota con epatite B o C acuta o cronica, nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o malattia correlata all'AIDS, tranne per i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

       • In terapia antiretrovirale stabile
       • Cellule T CD4+ > 200 per microlitro
       • Carica virale non rilevabile. Nota: Il test HIV sarà eseguito allo screening se e come richiesto dalla regolamentazione locale Nota: Per essere idonei, i partecipanti che assumono inibitori del CYP (es. zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o induttori del CYP3 (efavirenz) devono cambiare in un regime diverso che non includa questi farmaci 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Le terapie antiretrovirali (ART) devono essere state ricevute per almeno 4 settimane prima della prima dose. Nota: I conteggi delle cellule T CD4+ e la carica virale sono monitorati secondo lo standard di cura dal fornitore di assistenza sanitaria locale.
17. Storia di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche
18. Storia di malattia psichiatrica che probabilmente interferisce con la capacità di rispettare i requisiti del protocollo o di dare il consenso informato.
19. Altre condizioni che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbero la sicurezza del paziente o la capacità del paziente di rispettare lo studio