Badanie fazy 2 zanzalintynibu u pacjentów z nawrotowym lub przerzutowym nerwiakiem węchowym

Kryteria włączenia:

Wszyscy uczestnicy muszą spełnić wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby mogli wziąć udział w tym badaniu:

1. Uczestnicy w wieku ≥18 lat z potwierdzoną histologicznie nawrotową/przerzutową ONB (R/M ONB).
2. Niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii z intencją wyleczenia.
3. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1.
4. Ogólny stan sprawności ECOG 0 lub 1.
5. Nienaive wobec inhibitorów VEGFR (R/M ONB nigdy nieleczona inhibitorami VEGFR, w tym Zanzalintinibem).

6. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku, oparta na spełnieniu wszystkich poniższych kryteriów laboratoryjnych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego:

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed pobraniem próbki do badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym.
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym.
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 10⁹/mL bez transfuzji w ciągu 2 tygodni od pobrania próbki do badań laboratoryjnych w okresie przesiewowym.

7. Pomiary laboratoryjne, funkcja nerek:

   1. Klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min oceniany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta.
   2. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol kreatyniny).

8. Pomiary laboratoryjne, funkcja wątroby:

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 3 x górna granica normy (ULN).
      Dla uczestników z udokumentowanymi przerzutami do kości ALP ≤ 5 x ULN.

      Dla uczestników z CRPC i przerzutami do kości ALP ≤ 10 x ULN, jeśli dominuje fosfataza alkaliczna specyficzna dla kości.

   2. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 x ULN (dla uczestników z zespołem Gilberta ≤ 3 x ULN).
   3. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,2 x górna granica normy (ULN).

9. Seksualnie aktywni płodni uczestnicy i ich partnerzy muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zdefiniowanej w Załączniku A) w trakcie badania oraz przez następujące okresy po ostatniej dawce leczenia (w zależności od tego, który jest dłuższy).
   Wymagana jest dodatkowa metoda antykoncepcji, np. barierowa (np. prezerwatywa).
   Ponadto mężczyźni muszą zgodzić się nie oddawać nasienia, a kobiety muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych w tych samych okresach.

   a. Przez 186 dni po ostatniej dawce zanzalintinibu dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) lub przez 96 dni po ostatniej dawce zanzalintinibu dla mężczyzn.

10. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży w okresie przesiewowym.
    Kobiety uznaje się za będące w wieku rozrodczym, chyba że spełnione jest jedno z następujących kryteriów: trwała sterylizacja (histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna owariektomia) lub udokumentowany stan pomenopauzalny (zdefiniowany jako 12 miesięcy braku miesiączki u kobiety > 45 roku życia przy braku innych przyczyn biologicznych lub fizjologicznych.
    Dodatkowo kobiety < 55 roku życia muszą mieć poziom hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 40 mIU/ml, aby potwierdzić menopauzę).
    Uwaga: Dokumentacja może obejmować przegląd dokumentacji medycznej, badanie lekarskie lub wywiad medyczny przeprowadzony przez personel ośrodka badawczego.
11. Zdolni do zrozumienia i przestrzegania wymagań protokołu oraz muszą podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wykluczenia:

Wszyscy Pacjenci

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie mogą być włączeni do tego badania:

1. Wcześniejsza radioterapia przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni oraz jakakolwiek inna radioterapia w ciągu 4 tygodni, lub leczenie ogólnoustrojowe radionuklidami w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego; trwające istotne powikłania po wcześniejszej radioterapii są niedopuszczalne.
2. Aktywna choroba OUN (uczestnicy z bezobjawowymi i stabilnymi, leczonymi zmianami OUN, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów, radioterapii lub innej terapii ukierunkowanej na OUN przez co najmniej 4 tygodnie, nie są uważani za aktywnych).
3. Zależność od transfuzji krwinek czerwonych, zdefiniowana jako wymaganie więcej niż 2 jednostek koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 4 tygodni przed okresem przesiewowym.
   Transfuzje krwinek czerwonych są dozwolone w okresie przesiewowym i przed włączeniem w celu spełnienia kryterium włączenia dotyczącego hemoglobiny.
4. Przyjmowanie jakiegokolwiek rodzaju małocząsteczkowego inhibitora kinazy (w tym Zanzalintinibu) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
5. Przyjmowanie jakiegokolwiek rodzaju cytotoksycznej, biologicznej lub innej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (w tym badawczej) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
6. Obecny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym.

7. Współistniejąca antykoagulacja doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryna, bezpośrednie inhibitory trombiny) i inhibitorami płytek krwi (np. klopidogrel).

   Dozwolone leki przeciwzakrzepowe to:

   1. Profilaktyczne stosowanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony sercowo-naczyniowej (zgodnie z lokalnymi obowiązującymi wytycznymi) oraz małych dawek heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH).
   2. Lecznicze dawki LMWH lub antykoagulacja za pomocą bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (rywaroksaban, edoksaban lub apiksaban) u uczestników bez znanych przerzutów do mózgu, którzy przyjmują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego, bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych związanych z reżimem antykoagulacji.

   Uwaga: Uczestnicy muszą odstawić doustne leki przeciwzakrzepowe na 3 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką leczenia badawczego, w zależności od tego, co jest dłuższe.

8. Wywiad wcześniejszego nowotworu złośliwego innego niż nowotwór leczony z intencją wyleczenia w ciągu mniej niż 5 lat.
   Uczestnicy z następującymi rozpoznaniami stanowią wyjątek i mogą zostać włączeni, jeśli ≥ 1 rok bez oznak aktywnej choroby przed pierwszą dawką leku badawczego:

   1. Raki skóry inne niż czerniak bez obecnych oznak choroby.
   2. Czerniak in situ bez obecnych oznak choroby.
   3. Zlokalizowany rak prostaty z antygenem swoistym dla prostaty (PSA) <1 ng/mL.
   4. Leczony lub zlokalizowany dobrze zróżnicowany rak tarczycy.
   5. Leczony rak szyjki macicy in situ.
   6. Leczony rak przewodowy/zrazikowy in situ piersi.

9. Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawną chorobę, w tym, ale nie ograniczającą się do, następujących stanów:

   1. Niestabilne lub pogarszające się zaburzenia sercowo-naczyniowe:

      • Niewydolność serca według klasyfikacji NYHA 3 lub 4, klasa 2 lub wyższa, niestabilna dławica piersiowa, nowo pojawiająca się dławica, poważne zaburzenia rytmu serca (np. trzepotanie komór, migotanie komór, torsade de pointes).
      • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mm Hg skurczowe lub > 90 mm Hg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia przeciwnadciśnieniowego.
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne zakrzepowo-niedokrwienne zdarzenie tętnicze w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
      • Zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT) lub wcześniejsze klinicznie istotne zdarzenia żylne w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

      Uwaga: Uczestnicy z rozpoznaniem DVT w ciągu 6 miesięcy są dopuszczeni, jeśli są bezobjawowi i stabilni w okresie przesiewowym oraz przyjmują stabilną dawkę leku przeciwzakrzepowego przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką leczenia badawczego, bez klinicznie istotnych powikłań krwotocznych związanych z reżimem antykoagulacji.

      Uwaga: Uczestnicy, którzy nie wymagali wcześniejszej terapii przeciwzakrzepowej, mogą być uprawnieni, ale musi to zostać omówione i zatwierdzone przez Głównego Badacza.

      • Wcześniejszy wywiad zapalenia mięśnia sercowego.
      • Skorygowany odstęp QT obliczony za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 480 ms w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego w elektrokardiogramie (EKG).

      Uwaga: Wykonywane będą potrójne oceny EKG, a średnia z tych 3 kolejnych wyników dla QTcF zostanie użyta do określenia kwalifikowalności.

   2. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), w tym te związane z wysokim ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, oraz zespół złego wchłaniania.

      • Nowotwory naciekające na przewód pokarmowy z zewnętrznych trzewi.
      • Aktywna choroba wrzodowa, choroba zapalna jelit, zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego, lub ostre zapalenie trzustki.
      • Ostra niedrożność jelit, ujścia żołądka lub przewodu trzustkowego/żółciowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, chyba że przyczyna niedrożności została ostatecznie opanowana, a uczestnik jest bezobjawowy.
      • Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit lub ropień wewnątrzbrzuszny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
        Uwaga: Przed pierwszą dawką leczenia badawczego musi zostać potwierdzone całkowite wygojenie ropnia wewnątrzbrzusznego.
      • Znane żylaki żołądka lub przełyku.
      • Wodobrzusze, płyn w opłucnej lub worku osierdziowym wymagający drenażu w ciągu ostatnich 4 tygodni.
      • Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (CHILD-PUGH B lub C).
   3. Krwawienie z dróg moczowo-płciowych: Klinicznie istotny krwiomocz, krwiste wymioty lub krwioplucie > 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi, lub inny wywiad istotnego krwawienia (np. krwotok płucny) w ciągu 12 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
   4. Białko w moczu ≥ ++ lub białko w moczu z dobowej zbiórki > 1,0 g wskazane w badaniu moczu.
      Wymaganie hemodializy lub dializy otrzewnowej.
   5. Objawowe jamiste zmiany płucne lub choroba oskrzelowa (dozwolone zmiany bezobjawowe lub napromienione).
   6. Zmiany naciekające lub otaczające jakiekolwiek główne naczynia krwionośne.
10. Poważne niegojące się rany/owrzodzenia/ złamania kości.
    Uwaga: niegojące się rany lub owrzodzenia są dozwolone, jeśli są spowodowane zmianami skórnymi związanymi z nowotworem.
11. Obecność wielu czynników wpływających na przyjmowanie leków doustnych (takich jak niemożność połykania, przewlekła biegunka i niedrożność jelit, które znacząco wpływają na podawanie i wchłanianie leku).
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
13. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z leków badawczych, ich metabolity lub składniki pomocnicze formulacji.
14. Jakiekolwiek leki komplementarne (np. suplementy ziołowe lub tradycyjne leki chińskie) stosowane w leczeniu badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

15. Duży zabieg chirurgiczny (zdefiniowany w Załączniku 1; np. operacja GI, usunięcie lub biopsja przerzutu do mózgu) w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
    Wcześniejsze operacje laparoskopowe (np. nefrektomia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
    Drobny zabieg chirurgiczny (np. proste wycięcie, ekstrakcja zęba) w ciągu 5 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
    Całkowite wygojenie rany po dużym lub małym zabiegu chirurgicznym musi nastąpić co najmniej przed pierwszą dawką leczenia badawczego.

    -Uwaga: Świeże biopsje guza powinny być wykonane co najmniej 5 dni przed pierwszą dawką leczenia badawczego.
    Uczestnicy z klinicznie istotnymi trwającymi powikłaniami po wcześniejszych procedurach chirurgicznych, w tym biopsjach, nie są uprawnieni.

16. Inne klinicznie istotne zaburzenia:

    1. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego (profilaktyczne antybiotyki są dozwolone).
    2. Farmakologicznie nieskompensowana, objawowa niedoczynność tarczycy.
    3. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

    4. Znane zakażenie ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) lub choroba związana z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS), z wyjątkiem uczestników spełniających wszystkie poniższe kryteria:

       • Stabilna terapia antyretrowirusowa.
       • Liczba komórek T CD4+ > 200 na mikrolitr.
       • Niewykrywalne miano wirusa.
         Uwaga: Test na HIV będzie wykonany w okresie przesiewowym, jeśli i zgodnie z wymogami lokalnych przepisów. Uwaga: Aby być uprawnionym, uczestnicy przyjmujący inhibitory CYP (np. zydowudyna, rytonawir, kobicystat, didanozyna) lub induktory CYP3 (efawirenz) muszą zmienić schemat na inny, nie zawierający tych leków, 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
         Terapie antyretrowirusowe (ART) muszą być przyjmowane przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką.
         Uwaga: Liczba komórek T CD4+ i miano wirusa są monitorowane zgodnie ze standardem opieki przez lokalnego dostawcę opieki zdrowotnej.
17. Wywiad przeszczepu narządu stałego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
18. Wywiad choroby psychicznej, która prawdopodobnie zakłóci zdolność do przestrzegania wymagań protokołu lub udzielenia świadomej zgody.
19. Inne stany, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zdolności pacjenta do przestrzegania badania.