Фаза 2 исследования занзалинтиниба у пациентов с рецидивирующим или метастатическим обонятельным нейробластомом

Критерии включения:

Все субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения для участия в этом исследовании:

1. Субъекты ≥18 лет с гистологически подтвержденным R/M ONB.
2. Не подлежат хирургическому лечению с целью излечения или лучевой терапии
3. Измеряемое заболевание по RECIST 1.1
4. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1
5. Не получавшие ранее ингибиторы VEGFR (R/M ONB никогда не лечились ингибиторами VEGFR, включая Zanzalintinib)

6. Адекватная функция органов и костного мозга, подтвержденная выполнением всех следующих лабораторных критериев в течение 14 дней до первой дозы исследуемого лечения

   1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания крови в течение 2 недель до забора скринингового лабораторного образца.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (≥ 1.5 ГИ/л) без поддержки фактора, стимулирующего колонии гранулоцитов, в течение 2 недель до забора скринингового лабораторного образца.
   3. Тромбоциты ≥ 100 x 109/мл без переливания в течение 2 недель до забора скринингового лабораторного образца.

7. Лабораторные показатели, функция почек:

   1. Клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта
   2. Соотношение белка к креатинину в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг (≤ 113.2 мг/ммоль креатинина)

8. Лабораторные показатели, функция печени:

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 x ВГН. Для субъектов с документированными костными метастазами ЩФ ≤ 5 x ВГН.

      Для субъектов с CRPC и костными метастазами ЩФ ≤ 10 x ВГН, если преимущественно костно-специфическая ЩФ.

   2. Общий билирубин ≤ 1.5 x ВГН (для субъектов с синдромом Жильбера ≤ 3 x ВГН).
   3. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5 и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.2 x верхней границы нормы (ВГН).

9. Сексуально активные фертильные субъекты и их партнеры должны согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции (определенный в Приложении A) в ходе исследования и в течение следующих периодов после последней дозы лечения (в зависимости от того, что дольше). Требуется дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод (например, презерватив). Кроме того, мужчины должны согласиться не сдавать сперму, а женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки (ова, ооциты) для целей воспроизводства в течение этих же периодов.

   a. В течение 186 дней после последней дозы занзалинтиниба для женщин детородного потенциала (WOCBP) или в течение 96 дней после последней дозы занзалинтиниба для мужчин

10. Женщины детородного потенциала не должны быть беременны на скрининге. Женщины считаются имеющими детородный потенциал, если не выполняется одно из следующих критериев: постоянная стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия) или документированный постменопаузальный статус (определяется как 12 месяцев аменореи у женщины > 45 лет при отсутствии других биологических или физиологических причин. Кроме того, женщины < 55 лет должны иметь уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] > 40 мМЕ/мл для подтверждения менопаузы). Примечание: Документация может включать обзор медицинских карт, медицинский осмотр или собеседование по медицинскому анамнезу персоналом исследовательского центра.
11. Способны понимать и соблюдать требования протокола и должны были подписать информированное согласие.

Критерии исключения:

Все пациенты

Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев исключения, не имеют права на включение в это исследование:

1. Предыдущая лучевая терапия по поводу костных метастазов в течение 2 недель и любая другая лучевая терапия в течение 4 недель, или системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого лечения; продолжающиеся соответствующие осложнения от предыдущей лучевой терапии не допускаются.
2. Активное заболевание ЦНС (субъекты с бессимптомными и стабильными, пролеченными поражениями ЦНС, которые не получали кортикостероиды, лучевую терапию или другую терапию, направленную на ЦНС, в течение как минимум 4 недель, не считаются активными)
3. Зависимость от переливания эритроцитов, определяемая как потребность в более чем 2 единицах переливания эритроцитарной массы в течение 4-недельного периода до скрининга. Переливания эритроцитов разрешены в период скрининга и до включения для соответствия критерию включения по гемоглобину.
4. Получение любого типа ингибитора киназы малых молекул (включая Zanzalintinib) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.
5. Получение любого типа цитотоксической, биологической или другой системной противоопухолевой терапии (включая исследуемую) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения.
6. Текущее участие в другом интервенционном клиническом исследовании

7. Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарин, прямые ингибиторы тромбина) и ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрел).

   Разрешенные антикоагулянты следующие:

   1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с местными применимыми руководствами) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
   2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянтная терапия прямыми ингибиторами фактора Xa ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагулянтной терапии.

   Примечание: Субъекты должны были прекратить прием пероральных антикоагулянтов в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого лечения, в зависимости от того, что дольше.

8. Анамнез предыдущего злокачественного новообразования, кроме злокачественного новообразования, леченного с целью излечения, менее чем за 5 лет. Субъекты со следующими диагнозами представляют исключение и могут быть включены, если ≥ 1 год без признаков активного заболевания до первой дозы исследуемого препарата:

   1. Немеланомные раки кожи без текущих признаков заболевания
   2. Меланома in situ без текущих признаков заболевания
   3. Локализованный рак предстательной железы с простат-специфическим антигеном <1 нг/мл
   4. Пролеченный или локализованный высокодифференцированный рак щитовидной железы
   5. Пролеченная карцинома in situ шейки матки
   6. Пролеченная протоковая/дольковая карцинома in situ молочной железы

9. У субъекта имеется неконтролируемое, значительное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующими состояниями:

   1. Нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые расстройства:

      • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, класс 2 или выше, нестабильная стенокардия, впервые возникшая стенокардия, серьезные сердечные аритмии (например, желудочковая трепетание, желудочковая фибрилляция, Torsades de pointes).
      • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию.
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда или другие клинически значимые артериальные тромботические и/или ишемические события в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.
      • Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или тромбоз глубоких вен (ТГВ) или предшествующие клинически значимые венозные события в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения.

      Примечание: Субъекты с диагнозом ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они бессимптомны и стабильны на скрининге и получают стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режима антикоагулянтной терапии.

      Примечание: Субъекты, которые не требуют предшествующей антикоагулянтной терапии, могут быть допущены, но это должно быть обсуждено и одобрено главным исследователем.

      • Предшествующий анамнез миокардита
      • Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 480 мс в течение 14 дней по данным электрокардиограммы (ЭКГ) до первой дозы исследуемого лечения.

      Примечание: Будет выполнена трехкратная оценка ЭКГ, и среднее значение этих 3 последовательных результатов для QTcF будет использоваться для определения соответствия критериям.

   2. Желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, включая те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свища, и синдром мальабсорбции.

      • Опухоли, прорастающие в ЖКТ из внешних внутренних органов
      • Активная язвенная болезнь желудка, воспалительное заболевание кишечника, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, или острый панкреатит
      • Острая непроходимость кишечника, выходного отдела желудка, протока поджелудочной железы или желчного протока в течение 6 месяцев до первой дозы, если причина непроходимости окончательно устранена и субъект бессимптомен
      • Брюшной свищ, желудочно-кишечная перфорация, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы. Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого лечения.
      • Известные варикозно расширенные вены желудка или пищевода
      • Асцит, плевральный выпот или перикардиальная жидкость, требующие дренирования в последние 4 недели
      • Умеренное или тяжелое нарушение функции печени (CHILD-PUGH B или C).
   3. Генитоуринарное кровотечение: Клинически значимая гематурия, гематемезис или кровохарканье > 0.5 чайной ложки (2.5 мл) красной крови, или другой анамнез значительного кровотечения (например, легочное кровоизлияние) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого лечения.
   4. Белок в моче ≥ ++ или суточная протеинурия > 1.0 г по данным анализа мочи. Потребность в гемодиализе или перитонеальном диализе.
   5. Симптоматические кавитирующие легочные поражения или эндобронхиальное заболевание (бессимптомные или облученные поражения допускаются)
   6. Поражения, прорастающие или охватывающие любые крупные кровеносные сосуды
10. Серьезные незаживающие раны/язвы/переломы костей. Примечание: незаживающие раны или язвы допускаются, если они вызваны опухолевыми поражениями кожи.
11. Наличие множественных факторов, влияющих на прием пероральных препаратов (таких как неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость, которые значительно влияют на введение и всасывание препарата);
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью
13. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, метаболитам или вспомогательным веществам препарата
14. Любые дополнительные лекарственные средства (например, травяные добавки или традиционные китайские лекарства) для лечения исследуемого заболевания в течение 2 недель до первой дозы исследуемого лечения.

15. Большая хирургическая операция (как определено в Приложении 1; например, операция на ЖКТ, удаление или биопсия метастаза в головной мозг) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого лечения. Предыдущие лапароскопические операции (например, нефрэктомия) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения. Малая хирургическая операция (например, простое иссечение, удаление зуба) в течение 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Полное заживление раны после большой или малой хирургической операции должно произойти как минимум до первой дозы исследуемого лечения.

    -Примечание: Свежие биопсии опухоли должны быть выполнены как минимум за 5 дней до первой дозы исследуемого лечения. Субъекты с клинически значимыми продолжающимися осложнениями от предыдущих хирургических процедур, включая биопсии, не допускаются.

16. Другие клинически значимые расстройства:

    1. активные инфекции, требующие системного лечения (профилактические антибиотики разрешены).
    2. Фармакологически некомпенсированный, симптоматический гипотиреоз
    3. Беременные или кормящие женщины

    4. Известная инфекция острым или хроническим гепатитом B или C, известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), за исключением субъектов, соответствующих всем следующим критериям:

       • На стабильной ретровирусной терапии
       • CD4+ Т-клетки > 200 на микролитр
       • Неопределяемая вирусная нагрузка. Примечание: Тестирование на ВИЧ будет проведено на скрининге, если и в соответствии с требованиями местного законодательства. Примечание: Чтобы быть допущенными, участники, принимающие ингибиторы CYP (например, зидовудин, ритонавир, кобицистат, диданозин) или индукторы CYP3 (эфавиренз), должны перейти на другой режим, не включающий эти препараты, за 7 дней до начала исследуемого лечения. Антиретровирусная терапия (АРТ) должна была приниматься в течение как минимум 4 недель до первой дозы. Примечание: Количество CD4+ Т-клеток и вирусная нагрузка контролируются в соответствии со стандартами медицинской помощи местным поставщиком медицинских услуг.
17. Анамнез трансплантации солидного органа или аллогенной трансплантации стволовых клеток
18. Анамнез психического заболевания, которое может повлиять на способность соблюдать требования протокола или дать информированное согласие.
19. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или способность пациента соблюдать исследование