En fase 2-studie af Zanzalintinib for patienter med recidiverende eller metastatisk olfaktorisk neuroblastom

Inklusionskriterier:

Alle forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

1. Forsøgspersoner ≥18 år med histologisk bevist R/M ONB.
2. Ikke egnet til kirurgi eller strålebehandling med kurativt formål
3. Målbar sygdom ifølge RECIST 1.1
4. Præstationsstatus ECOG på 0 eller 1
5. Naiv over for VEGFR-hæmmere (R/M ONB aldrig behandlet med VEGFR-hæmmere inklusive Zanzalintinib)

6. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, baseret på opfyldelse af alle følgende laboratoriekriterier inden for 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling

   1. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 2 uger før indsamling af screeningsprøve til laboratorie.
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) uden granulocyt-koloni-stimulerende faktorstøtte inden for 2 uger af indsamling af screeningsprøve til laboratorie.
   3. Blodplader ≥ 100 x 109/mL uden transfusion inden for 2 uger af indsamling af screeningsprøve til laboratorie.

7. Laboratoriemålinger, nyrefunktion:

   1. Kreatininclearance ≥ 40 mL/min som vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen
   2. Urinprotein-kreatininforhold (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol kreatinin)

8. Laboratoriemålinger, leverfunktion:

   1. Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 x øvre normalgrænse (ØNG). For forsøgspersoner med dokumenteret knoglemetastase ALP ≤ 5 x ØNG.

      For forsøgspersoner med CRPC og knoglemetastase ALP ≤ 10 x ØNG hvis primært knogle-specifik ALP.

   2. Total bilirubin ≤ 1,5 x ØNG (for forsøgspersoner med Gilberts sygdom ≤ 3 x ØNG).
   3. International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,2 x øvre normalgrænse (ØNG).

9. Seksuelt aktive fertile forsøgspersoner og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektiv præventionsmetode (defineret i Bilag A) i løbet af undersøgelsen og i følgende perioder efter sidste dosis behandling (afhængigt af hvad der er længst). En yderligere præventionsmetode, såsom en barrieremetode (f.eks. kondom), er påkrævet. Derudover skal mænd acceptere ikke at donere sæd og kvinder skal acceptere ikke at donere æg (ova, oocyt) til formålet med reproduktion i disse samme perioder.

   a. Gennem 186 dage efter sidste dosis zanzalintinib for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) eller gennem 96 dage efter sidste dosis zanzalintinib for mænd

10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder må ikke være gravide ved screening. Kvindelige forsøgspersoner betragtes som værende i den fødedygtige alder, medmindre et af følgende kriterier er opfyldt: permanent sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi) eller dokumenteret postmenopausal status (defineret som 12 måneders amenorré hos en kvinde > 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder < 55 år have et serum follikelstimulerende hormon [FSH]-niveau > 40 mIU/mL for at bekræfte menopause). Bemærk: Dokumentation kan omfatte gennemgang af journaler, lægeundersøgelse eller medicinsk historieinterview af undersøgelsesstedets personale.
11. I stand til at forstå og overholde protokolkrav og skal have underskrevet informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

Alle Patienter

Patienter, der opfylder et af følgende eksklusionskriterier, er ikke berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse:

1. Tidligere strålebehandling for knoglemetastase inden for 2 uger og enhver anden strålebehandling inden for 4 uger, eller systemisk behandling med radionuklider inden for 6 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling; igangværende relevante komplikationer fra tidligere strålebehandling er ikke berettiget.
2. Aktiv CNS-sygdom (forsøgspersoner med asymptomatiske og stabile, behandlede CNS-læsioner, der har været uden kortikosteroider, stråling eller anden CNS-retteret terapi i mindst 4 uger, betragtes ikke som aktive)
3. Røde blodcelle transfusionafhængighed, defineret som at kræve mere end 2 enheder pakkede røde blodcelle transfusioner i løbet af 4-ugers perioden før screening. Røde blodcelle transfusioner er tilladt i screeningsperioden og før inkludering for at opfylde hæmoglobin inklusionskriteriet.
4. Modtagelse af enhver type småmolekylær kinasehæmmer (inklusive Zanzalintinib) inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
5. Modtagelse af enhver type cytotoksisk, biologisk eller anden systemisk antikræftbehandling (inklusive undersøgelsesmæssig) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
6. Nuværende deltagelse i en anden interventionel klinisk undersøgelse

7. Samtidig antikoagulation med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombinhæmmere) og blodpladehæmmere (f.eks. clopidogrel).

   Tilladte antikoagulantia er følgende:

   1. Profylaktisk brug af lavdosis aspirin til hjertetbeskyttelse (ifølge lokale gældende retningslinjer) og lavdosis lavmolekylære hepariner (LMWH).
   2. Terapeutiske doser af LMWH eller antikoagulation med direkte faktor Xa-hæmmere rivaroxaban, edoxaban eller apixaban hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, der har været på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

   Bemærk: Forsøgspersoner skal have ophørt med orale antikoagulantia inden for 3 dage eller 5 halveringstider før første dosis af undersøgelsesbehandling, afhængigt af hvad der er længst.

8. Historie med tidligere malignitet andet end malignitet behandlet med kurativt formål inden for mindre end 5 år. Forsøgspersoner med følgende diagnoser udgør en undtagelse og kan inkluderes hvis ≥ 1 år uden tegn på aktiv sygdom før første dosis af undersøgelsesmedicin.:

   1. Non-melanom hudkræft uden nuværende tegn på sygdom
   2. Melanoma in situ uden nuværende tegn på sygdom
   3. Lokaliseret prostatakræft med prostata-specifikt antigen på <1 ng/mL
   4. Behandlet eller lokaliseret veldifferentieret skjoldbruskkirtelkræft
   5. Behandlet cervikal carcinoma in situ
   6. Behandlet duktal/lobulær carcinoma in situ i brystet

9. Forsøgspersonen har ukontrolleret, signifikant samtidig eller nylig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   1. Ustabil eller forværret kardiovaskulær lidelse:

      • Kongestivt hjertesvigt New York Heart Association Klasse 3 eller 4, klasse 2 eller højere, ustabil angina pectoris, nyopstået angina, alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. ventrikulær flimmer, ventrikulær fibrillering, Torsades de pointes).
      • Ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BT) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk på trods af optimal antihypertensiv behandling.
      • Slagtilfælde (inklusive transitorisk iskæmisk attack [TIA]), myokardieinfarkt eller anden klinisk signifikant arteriel trombotisk og/eller iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
      • Lungeemboli (PE) eller dyb venetrombose (DVT) eller tidligere klinisk signifikant venøs hændelse inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

      Bemærk: Forsøgspersoner med en diagnose af DVT inden for 6 måneder er tilladt hvis asymptomatiske og stabile ved screening og har været på en stabil dosis af antikoagulantiet i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesbehandling uden klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoagulationsregimet.

      Bemærk: Forsøgspersoner, der ikke kræver tidligere antikoagulationsterapi, kan være berettigede, men skal diskuteres og godkendes af hovedundersøgeren.

      • Tidligere historie med myokarditis
      • Korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 480 ms inden for 14 dage ifølge elektrokardiogram (EKG) før første dosis af undersøgelsesbehandling.

      Bemærk: Triplikat EKG-evalueringer vil blive udført, og gennemsnittet af disse 3 på hinanden følgende resultater for QTcF vil blive brugt til at bestemme berettigelse.

   2. Gastrointestinale (GI) forstyrrelser inklusive dem associeret med høj risiko for perforering eller fisteldannelse, og malabsorptionssyndrom.

      • Tumorer, der invaderer GI-trakten fra eksterne indvoldsorganer
      • Aktiv peptisk ulcersygdom, inflammatorisk tarmsygdom, divertikulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller appendicitis, eller akut pankreatitis
      • Akut tarmobstruktion, maveudgangsforstoppelse eller pankreatisk eller biliær duktus inden for 6 måneder før første dosis medmindre årsagen til obstruktion er definitivt håndteret og forsøgspersonen er asymptomatisk
      • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intra-abdominalt absces inden for 6 måneder før første dosis. Bemærk: Fuldstændig heling af et intra-abdominalt absces skal bekræftes før første dosis af undersøgelsesbehandling.
      • Kendte gastriske eller øsofageale varicer
      • Aszites, pleuraeffusion eller perikardievæske, der kræver drainage i de sidste 4 uger
      • Moderat til svær leversvigt (CHILD-PUGH B eller C).
   3. Genitourinær blødning: Klinisk signifikant hematuri, hematemesis eller hemoptyse på > 0,5 teske (2,5 ml) rødt blod, eller anden historie med signifikant blødning (f.eks. lungeblødning) inden for 12 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.
   4. Urinprotein ≥ ++ eller 24 timers urinprotein > 1,0 g som angivet ved urinanalyse. Behov for hemodialyse eller peritonealdialyse.
   5. Symptomatiske kaviterende lungeforandringer eller endobronkial sygdom (asymptomatiske eller bestrålede forandringer tilladt)
   6. Forandringer, der invaderer eller omkranser større blodkar
10. Alvorlig ikke-helet sår/mundsår/knoglebrud. Bemærk: ikke-helede sår eller mundsår er tilladt hvis skyldes tumor-associerede hudforandringer.
11. Tilstedeværelse af flere faktorer, der påvirker orale mediciner (såsom manglende evne til at sluge, kronisk diarré og tarmobstruktion, som signifikant påvirker lægemiddeladministration og absorption);
12. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
13. Kendt overfølsomhed over for ethvert af undersøgelseslægemidlerne, metabolitterne eller formuleringens hjælpestoffer
14. Ethvert komplementært medicin (f.eks. urtemedicin eller traditionel kinesisk medicin) til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling.

15. Stor kirurgi (som defineret i Bilag 1; f.eks. GI-kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjernemetastase) inden for 8 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Tidligere laparoskopiske operationer (f.eks. nefrektomi) inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling. Lille kirurgi (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) inden for 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Fuldstændig sårheling fra stor eller lille kirurgi skal være sket mindst før første dosis af undersøgelsesbehandling.

    -Bemærk: Friske tumorbiopsier bør udføres mindst 5 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med klinisk relevante igangværende komplikationer fra tidligere kirurgiske procedurer, inklusive biopsier, er ikke berettiget.

16. Andre klinisk signifikante lidelser:

    1. aktive infektioner, der kræver systemisk behandling (profylaktiske antibiotika er tilladt).
    2. Farmakologisk ikke-kompenseret, symptomatisk hypotyreose
    3. Gravide eller ammende kvinder

    4. Kendt infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt human immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relateret sygdom undtagen for forsøgspersoner, der opfylder alle følgende kriterier:

       • På stabil retroviral terapi
       • CD4+ T-celler > 200 per mikroliter
       • Uopdaget virusmængde. Bemærk: HIV-test vil blive udført ved screening hvis og som krævet af lokal regulering Bemærk: For at være berettiget skal deltagere, der tager CYP-hæmmere (f.eks. zidovudin, ritonavir, cobicistat, didanosin) eller CYP3-inducere (efavirenz), skifte til et andet regime, der ikke inkluderer disse lægemidler 7 dage før start af undersøgelsesbehandling. Anti-retroviral terapi (ART) skal have været modtaget i mindst 4 uger før første dosis. Bemærk: CD4+ T-celleantal og virusmængde overvåges ifølge standardpleje af den lokale sundhedsplejeudbyder.
17. Historie med solide organ- eller allogen stamcelletransplantation
18. Historie med psykisk sygdom, der sandsynligvis vil forstyrre evnen til at overholde protokolkrav eller give informeret samtykke.
19. Andre forhold, som efter undersøgerens mening vil kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at overholde undersøgelsen