Een fase 2-studie van Zanzalintinib voor patiënten met recidiverend of gemetastaseerd olfactorisch neuroblastoom

Inclusiecriteria:

Alle proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan deze studie:

1. Proefpersonen ≥18 jaar met histologisch bewezen R/M ONB.
2. Niet geschikt voor curatieve chirurgie of radiotherapie
3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
4. Performance status ECOG van 0 of 1
5. VEGFR-remmer naïef (R/M ONB nooit behandeld met VEGFR-remmers, inclusief Zanzalintinib)

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, gebaseerd op het voldoen aan alle volgende laboratoriumcriteria binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling

   1. Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie binnen 2 weken vóór de screening laboratoriummonsterafname.
   2. Absolute neutrofielentelling ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 GI/L) zonder granulocyt kolonie-stimulerende factor ondersteuning binnen 2 weken van screening laboratoriummonsterafname.
   3. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/mL zonder transfusie binnen 2 weken van screening laboratoriummonsterafname.

7. Laboratoriummetingen, nierfunctie:

   1. Creatinineklaring ≥ 40 mL/min zoals beoordeeld met de Cockcroft-Gault-vergelijking
   2. Urine-eiwit creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol creatinine)

8. Laboratoriummetingen, leverfunctie:

   1. Alanine-aminotransferase (ALT), aspartaat-aminotransferase (AST) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 x ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde botmetastasen ALP ≤ 5 x ULN.

      Voor proefpersonen met CRPC en botmetastasen ALP ≤ 10 x ULN indien voornamelijk bot-specifieke ALP.

   2. Totaal bilirubine ≤ 1.5 x ULN (voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert ≤ 3 x ULN).
   3. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1.2 x bovenste limiet van normaal (ULN).

9. Seksueel actieve vruchtbare proefpersonen en hun partners moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (gedefinieerd in Appendix A) tijdens het verloop van de studie en voor de volgende periodes na de laatste dosis behandeling (welke later is). Een aanvullende anticonceptiemethode, zoals een barrièremethode (bijv. condoom), is vereist. Daarnaast moeten mannen akkoord gaan geen sperma te doneren en vrouwen moeten akkoord gaan geen eicellen (ova, oöcyt) te doneren voor reproductiedoeleinden gedurende dezezelfde periodes.

   a. Tot 186 dagen na de laatste dosis zanzalintinib voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of tot 96 dagen na de laatste dosis zanzalintinib voor mannen

10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn bij screening. Vrouwelijke proefpersonen worden als vruchtbaar beschouwd, tenzij aan één van de volgende criteria wordt voldaan: permanente sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie, of bilaterale ovariëctomie) of gedocumenteerde postmenopauzale status (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe bij een vrouw > 45 jaar zonder andere biologische of fysiologische oorzaken. Daarnaast moeten vrouwen < 55 jaar een serum follikelstimulerend hormoon [FSH] niveau > 40 mIU/mL hebben om de menopauze te bevestigen). Opmerking: Documentatie kan bestaan uit beoordeling van medische dossiers, medisch onderzoek, of medische anamnese interview door studielocatiepersoneel.
11. In staat om de protocolvereisten te begrijpen en na te leven en moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.

Exclusiecriteria:

Alle Patiënten

Patiënten die aan een van de volgende exclusiecriteria voldoen, komen niet in aanmerking voor inschrijving in deze studie:

1. Eerdere radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken en andere radiotherapie binnen 4 weken, of systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling; aanhoudende relevante complicaties van eerdere radiotherapie komen niet in aanmerking.
2. Actieve CNS-ziekte (proefpersonen met asymptomatische en stabiele, behandelde CNS-laesies die minstens 4 weken geen corticosteroïden, radiotherapie of andere CNS-gerichte therapie hebben gehad, worden niet als actief beschouwd)
3. Rodebloedceltransfusieafhankelijkheid, gedefinieerd als het nodig hebben van meer dan 2 eenheden gepakte rodebloedceltransfusies gedurende de 4-weken periode vóór screening. Rodebloedceltransfusies zijn toegestaan tijdens de screeningsperiode en vóór inschrijving om te voldoen aan het hemoglobine inclusiecriterium.
4. Ontvangst van elk type kleine molecule kinase-remmer (inclusief Zanzalintinib) binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
5. Ontvangst van elk type cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie (inclusief onderzoek) binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
6. Huidige deelname aan een andere interventionele klinische studie

7. Gelijktijdige antistolling met orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, directe trombineremmers) en plaatjesremmers (bijv. clopidogrel).

   Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

   1. Profylactisch gebruik van lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokale toepasselijke richtlijnen) en lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH).
   2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban, of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die minstens 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

   Opmerking: Proefpersonen moeten orale antistollingsmiddelen hebben gestaakt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de eerste dosis studiebehandeling, afhankelijk van wat langer is.

8. Geschiedenis van eerdere maligniteit anders dan maligniteit behandeld met curatieve intentie binnen minder dan 5 jaar. Proefpersonen met de volgende diagnoses vormen een uitzondering en kunnen deelnemen indien ≥ 1 jaar zonder bewijs van actieve ziekte vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.:

   1. Non-melanoom huidkankers zonder huidig bewijs van ziekte
   2. Melanoom in situ zonder huidig bewijs van ziekte
   3. Lokale prostaatkanker met prostaat-specifiek antigeen van <1 ng/mL
   4. Behandelde of gelokaliseerde goedgedifferentieerde schildklierkanker
   5. Behandeld cervixcarcinoom in situ
   6. Behandeld ductaal/lobulair carcinoom in situ van de borst

9. De proefpersoon heeft ongecontroleerde, significante intercurrente of recente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

   1. Onstabiele of verslechterende cardiovasculaire aandoeningen:

      • Congestief hartfalen New York Heart Association Klasse 3 of 4, klasse 2 of hoger, onstabiele angina pectoris, nieuw-optredende angina, ernstige hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire flutter, ventriculaire fibrillatie, Torsades de pointes).
      • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling.
      • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct, of andere klinisch significante arteriële trombotische en/of ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.
      • Longembolie (PE) of diepe veneuze trombose (DVT) of eerdere klinisch significante veneuze gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór de eerste dosis studiebehandeling.

      Opmerking: Proefpersonen met een diagnose van DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan indien asymptomatisch en stabiel bij screening en minstens 1 week vóór de eerste dosis studiebehandeling een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken zonder klinisch significante hemorragische complicaties van het antistollingsregime.

      Opmerking: Proefpersonen die geen eerdere antistollingstherapie nodig hebben, kunnen in aanmerking komen maar moeten worden besproken en goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.

      • Eerdere geschiedenis van myocarditis
      • Gecorrigeerde QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms binnen 14 dagen per elektrocardiogram (ECG) vóór de eerste dosis studiebehandeling.

      Opmerking: Triplicaat ECG-evaluaties zullen worden uitgevoerd en het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF zal worden gebruikt om de geschiktheid te bepalen.

   2. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen inclusief die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, en malabsorptiesyndroom.

      • Tumoren die het GI-kanaal binnendringen vanuit externe viscera
      • Actieve maagzweerziekte, inflammatoire darmziekte, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, of acute pancreatitis
      • Acute obstructie van de darm, maaguitgang, of pancreatische of galweg binnen 6 maanden vóór de eerste dosis tenzij de oorzaak van obstructie definitief is behandeld en de proefpersoon asymptomatisch is
      • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie, of intra-abdominal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Opmerking: Volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet zijn bevestigd vóór de eerste dosis studiebehandeling.
      • Bekende maag- of slokdarmvarices
      • Ascites, pleuravocht, of pericardvocht dat drainage vereist in de afgelopen 4 weken
      • Matige tot ernstige leverinsufficiëntie (CHILD-PUGH B of C).
   3. Genitourinaire bloeding: Klinisch significante hematurie, hematemesis, of hemoptoë van > 0.5 theelepel (2.5 ml) rood bloed, of andere geschiedenis van significante bloeding (bijv. pulmonale bloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.
   4. Urine-eiwit ≥ ++ of 24 u urine-eiwit > 1.0 g zoals aangegeven door urinalyse. Behoefte aan hemodialyse of peritoneale dialyse.
   5. Symptomatische caviterende pulmonale laesies of endobronchiale ziekte (asymptomatische of bestraalde laesies toegestaan)
   6. Laesies die belangrijke bloedvaten binnendringen of omvatten
10. Ernstige niet-genezende wond/ulcus/botfractuur. Opmerking: niet-genezende wonden of ulcera zijn toegestaan indien veroorzaakt door tumor-geassocieerde huidlaesies.
11. Aanwezigheid van meerdere factoren die orale medicatie beïnvloeden (zoals onvermogen om te slikken, chronische diarree, en darmobstructie, die de toediening en absorptie van geneesmiddelen significant beïnvloeden);
12. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven
13. Bekende overgevoeligheid voor een van de studiegeneesmiddelen, de metabolieten, of formuleringhulpstof
14. Enkele complementaire medicatie (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese geneesmiddelen) om de bestudeerde ziekte te behandelen binnen 2 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling.

15. Grote chirurgie (zoals gedefinieerd in Appendix 1; bijv. GI-chirurgie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 8 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Eerdere laparoscopische chirurgieën (bijv. nefrectomie) binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling. Kleine chirurgie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) binnen 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Volledige wondgenezing van grote of kleine chirurgie moet hebben plaatsgevonden minstens vóór de eerste dosis studiebehandeling.

    -Opmerking: Verse tumorbiopten moeten worden uitgevoerd minstens 5 dagen vóór de eerste dosis studiebehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere chirurgische ingrepen, inclusief biopten, komen niet in aanmerking.

16. Andere klinisch significante aandoeningen:

    1. actieve infecties die systemische behandeling vereisen (profylactische antibiotica is toegestaan).
    2. Farmacologisch niet-gecompenseerde, symptomatische hypothyreoïdie
    3. Zwangere of zogende vrouwen

    4. Bekende infectie met acute of chronische hepatitis B of C, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte, behalve voor proefpersonen die aan alle volgende criteria voldoen:

       • Op stabiele retrovirale therapie
       • CD4+ T-cellen > 200 per microliter
       • Ondetecteerbare virale load. Opmerking: HIV-testing zal worden uitgevoerd bij screening indien en zoals vereist door lokale regelgeving Opmerking: Om in aanmerking te komen, moeten deelnemers die CYP-remmers (bijv. zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) of CYP3-inducers (efavirenz) gebruiken, 7 dagen vóór start studiebehandeling overstappen op een ander regime zonder deze geneesmiddelen. Anti-retrovirale therapieën (ART) moeten minstens 4 weken vóór de eerste dosis zijn ontvangen. Opmerking: CD4+ T-celtellingen en virale load worden gemonitord volgens standaardzorg door de lokale zorgverlener.
17. Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie
18. Geschiedenis van psychiatrische ziekte die waarschijnlijk het vermogen om aan protocolvereisten te voldoen of geïnformeerde toestemming te geven, verstoort.
19. Andere aandoeningen die naar mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt of het vermogen van de patiënt om aan de studie te voldoen, in gevaar brengen