Fáze 2 studie zanzalintinibu pro pacienty s recidivujícím nebo metastazujícím olfaktorickým neuroblastomem

Kritéria zařazení:

Všichni subjekty musí splňovat všechna následující kritéria zařazení, aby byly způsobilé k účasti v této studii:

1. Subjekty ≥18 let s histologicky potvrzeným R/M ONB.
2. Nevhodné k chirurgickému výkonu nebo radioterapii s kurativním záměrem
3. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
4. Výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1
5. Naivní vůči inhibitorům VEGFR (R/M ONB nikdy neléčené inhibitory VEGFR včetně Zanzalintinibu)

6. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně, založená na splnění všech následujících laboratorních kritérií do 14 dnů před první dávkou studijní léčby

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL bez transfuze do 2 týdnů před odběrem laboratorního vzorku při screeningu.
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od odběru laboratorního vzorku při screeningu.
   3. Trombocyty ≥ 100 x 10⁹/mL bez transfuze do 2 týdnů od odběru laboratorního vzorku při screeningu.

7. Laboratorní měření, renální funkce:

   1. Kreatininová clearance ≥ 40 mL/min hodnocená pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
   2. Poměr bílkoviny v moči ke kreatininu (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol kreatininu)

8. Laboratorní měření, jaterní funkce:

   1. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x horní hranice normálu (ULN). U subjektů s dokumentovanými kostními metastázami ALP ≤ 5 x ULN.

      U subjektů s CRPC a kostními metastázami ALP ≤ 10 x ULN, pokud jde převážně o kostně specifickou ALP.

   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (u subjektů s Gilbertovou nemocí ≤ 3 x ULN).
   3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,2 x horní hranice normálu (ULN).

9. Sexuálně aktivní plodní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (definované v Příloze A) během studie a po následující dobu po poslední dávce léčby (podle toho, co je pozdější). Je vyžadována dodatečná antikoncepční metoda, jako je bariérová metoda (např. kondom). Navíc muži musí souhlasit, že nebudou darovat spermie, a ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) za účelem reprodukce během těchto stejných období.

   a. Po dobu 186 dnů po poslední dávce zanzalintinibu u žen s reprodukčním potenciálem (WOCBP) nebo po dobu 96 dnů po poslední dávce zanzalintinibu u mužů

10. Ženské subjekty s reprodukčním potenciálem nesmějí být v době screeningu těhotné. Ženské subjekty jsou považovány za osoby s reprodukčním potenciálem, pokud není splněno jedno z následujících kritérií: trvalá sterilizace (hysterektomie, oboustranná salpingektomie nebo oboustranná ooforektomie) nebo dokumentovaný postmenopauzální stav (definovaný jako 12 měsíců amenorey u ženy > 45 let věku při absenci jiných biologických nebo fyziologických příčin. Navíc ženy < 55 let věku musí mít hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu [FSH] > 40 mIU/mL k potvrzení menopauzy). Poznámka: Dokumentace může zahrnovat přezkoumání lékařských záznamů, lékařské vyšetření nebo rozhovor o lékařské anamnéze provedený pracovníky studijního centra.
11. Schopné porozumět a dodržovat požadavky protokolu a musí podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Všichni pacienti

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií vyloučení, nejsou způsobilí k zařazení do této studie:

1. Předchozí radioterapie pro kostní metastázy do 2 týdnů a jakákoli jiná radioterapie do 4 týdnů, nebo systémová léčba radionuklidy do 6 týdnů před první dávkou studijní léčby; probíhající relevantní komplikace z předchozí radioterapie nejsou způsobilé.
2. Aktivní onemocnění CNS (subjekty s asymptomatickými a stabilními, léčenými lézemi CNS, které byly bez kortikosteroidů, radioterapie nebo jiné terapie zaměřené na CNS alespoň 4 týdny, nejsou považovány za aktivní)
3. Závislost na transfuzi červených krvinek, definovaná jako potřeba více než 2 jednotek transfuze koncentrovaných červených krvinek během 4týdenního období před screeningem. Transfuze červených krvinek jsou povoleny během screeningového období a před zařazením, aby bylo splněno kritérium zařazení hemoglobinu.
4. Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy malých molekul (včetně Zanzalintinibu) do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
5. Příjem jakéhokoli typu cytotoxické, biologické nebo jiné systémové protinádorové léčby (včetně experimentální) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
6. Aktuální účast v jiné intervenční klinické studii

7. Současná antikoagulační léčba perorálními antikoagulanty (např. warfarin, přímé inhibitory trombinu) a inhibitory agregace trombocytů (např. klopidogrel).

   Povolené antikoagulanty jsou následující:

   1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
   2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u subjektů bez známých mozkových metastáz, které jsou na stabilní dávce antikoagulantu alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

   Poznámka: Subjekty musí přerušit perorální antikoagulanty do 3 dnů nebo 5 poločasů před první dávkou studijní léčby, podle toho, co je delší.

8. Historie předchozí malignity jiné než malignita léčená s kurativním záměrem do méně než 5 let. Subjekty s následujícími diagnózami představují výjimku a mohou být zařazeny, pokud ≥ 1 rok bez důkazu aktivního onemocnění před první dávkou studijního léku.:

   1. Nemelanomové kožní karcinomy bez současného důkazu onemocnění
   2. Melanom in situ bez současného důkazu onemocnění
   3. Lokalizovaný karcinom prostaty s prostatickým specifickým antigenem <1 ng/mL
   4. Léčený nebo lokalizovaný dobře diferencovaný karcinom štítné žlázy
   5. Léčený karcinom in situ děložního čípku
   6. Léčený duktální/lobulární karcinom in situ prsu

9. Subjekt má nekontrolované, významné průběžné nebo nedávné onemocnění včetně, ale nejen, následujících stavů:

   1. Nestabilní nebo zhoršující se kardiovaskulární poruchy:

      • Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association třída 3 nebo 4, třída 2 nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, nově vznikající angina, závažné srdeční arytmie (např. komorový flutter, komorová fibrilace, Torsades de pointes).
      • Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě.
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu nebo jiná klinicky významná arteriální trombotická a/nebo ischemická příhoda do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
      • Plicní embolie (PE) nebo hluboká žilní trombóza (DVT) nebo předchozí klinicky významné žilní příhody do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

      Poznámka: Subjekty s diagnózou DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou asymptomatické a stabilní při screeningu a jsou na stabilní dávce antikoagulantu alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulačního režimu.

      Poznámka: Subjekty, které nevyžadují předchozí antikoagulační terapii, mohou být způsobilé, ale musí být prodiskutovány a schváleny hlavním vyšetřovatelem.

      • Předchozí anamnéza myokarditidy
      • Korigovaný QT interval vypočtený pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 480 ms do 14 dnů podle elektrokardiogramu (EKG) před první dávkou studijní léčby.

      Poznámka: Budou provedena trojnásobná hodnocení EKG a průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF bude použit k určení způsobilosti.

   2. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle a syndromu malabsorpce.

      • Nádory invadující do GI traktu z vnějších viscer
      • Aktivní peptická vředová choroba, zánětlivé onemocnění střev, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, nebo akutní pankreatitida
      • Akutní obstrukce střeva, gastrického vývodu nebo pankreatického či žlučovodu do 6 měsíců před první dávkou, pokud není příčina obstrukce definitivně zvládnuta a subjekt je asymptomatický
      • Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces do 6 měsíců před první dávkou. Poznámka: Úplné zahojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
      • Známé žaludeční nebo jícnové varixy
      • Ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální tekutina vyžadující drenáž v posledních 4 týdnech
      • Středně těžké až těžké jaterní postižení (CHILD-PUGH B nebo C).
   3. Genitourinární krvácení: Klinicky významná hematurie, hematemeze nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve, nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní hemoragie) do 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
   4. Bílkovina v moči ≥ ++ nebo 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g podle vyšetření moči. Potřeba hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
   5. Symptomatické kavitární plicní léze nebo endobronchiální onemocnění (povoleny asymptomatické nebo ozařované léze)
   6. Léze invadující nebo obklopující jakékoli hlavní krevní cévy
10. Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti. Poznámka: nehojící se rány nebo vředy jsou povoleny, pokud jsou způsobeny nádorem spojenými kožními lézemi.
11. Přítomnost více faktorů ovlivňujících perorální léky (jako je neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce, které významně ovlivňují podávání a vstřebávání léku);
12. Ženské subjekty, které jsou těhotné nebo kojí
13. Známá přecitlivělost na jakýkoli studijní lék, jeho metabolity nebo pomocnou látku ve formulaci
14. Jakékoli doplňkové léky (např. bylinné doplňky nebo tradiční čínské léky) k léčbě studovaného onemocnění do 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.

15. Velký chirurgický výkon (definovaný v Příloze 1; např. GI chirurgie, odstranění nebo biopsie mozkové metastázy) do 8 týdnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí laparoskopické výkony (tj. nefrektomie) do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Malý chirurgický výkon (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) do 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zahojení rány po velkém nebo malém chirurgickém výkonu musí nastat alespoň před první dávkou studijní léčby.

    -Poznámka: Čerstvé biopsie nádoru by měly být provedeny alespoň 5 dnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními probíhajícími komplikacemi z předchozích chirurgických výkonů, včetně biopsií, nejsou způsobilé.

16. Další klinicky významné poruchy:

    1. aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (profylaktická antibiotika jsou povolena).
    2. Farmakologicky nekompenzovaná, symptomatická hypotyreóza
    3. Těhotné nebo kojící ženy

    4. Známá infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) kromě subjektů splňujících všechna následující kritéria:

       • Na stabilní retrovirální terapii
       • CD4+ T buňky > 200 na mikrolitr
       • Nedetekovatelná virová nálož. Poznámka: Testování na HIV bude provedeno při screeningu, pokud a jak vyžadují místní předpisy Poznámka: Aby byly způsobilé, účastníci užívající inhibitory CYP (např. zidovudin, ritonavir, kobicistat, didanosin) nebo induktory CYP3 (efavirenz) musí přejít na jiný režim nezahrnující tyto léky 7 dní před zahájením studijní léčby. Antiretrovirová terapie (ART) musí být přijímána alespoň 4 týdny před první dávkou. Poznámka: Počty CD4+ T buněk a virová nálož jsou monitorovány podle standardu péče místním poskytovatelem zdravotní péče.
17. Historie transplantace solidního orgánu nebo alogenních kmenových buněk
18. Historie psychiatrického onemocnění, které pravděpodobně naruší schopnost dodržovat požadavky protokolu nebo poskytnout informovaný souhlas.
19. Jiné stavy, které podle názoru vyšetřovatele ohrozí bezpečnost pacienta nebo schopnost pacienta dodržovat studii