Eine Phase-2-Studie zu Zanzalintinib für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem olfaktorischem Neuroblastom

Einschlusskriterien:

Alle Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Teilnahme an dieser Studie berechtigt zu sein:

1. Probanden ≥18 Jahre mit histologisch nachgewiesenem R/M ONB.
2. Nicht für eine kurativ intendierte Operation oder Strahlentherapie geeignet
3. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1
4. Leistungsstatus ECOG von 0 oder 1
5. VEGFR-Inhibitor-naiv (R/M ONB nie mit VEGFR-Inhibitoren einschließlich Zanzalintinib behandelt)

6. Adäquate Organ- und Knochenmarksfunktion, basierend auf dem Erfüllen aller folgenden Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dL ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der Entnahme des Screening-Laborsamples.
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme des Screening-Laborsamples.
   3. Thrombozyten ≥ 100 x 10⁹/mL ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach der Entnahme des Screening-Laborsamples.

7. Laborwerte, Nierenfunktion:

   1. Kreatinin-Clearance ≥ 40 mL/min, bewertet durch die Cockcroft-Gault-Gleichung
   2. Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol Kreatinin)

8. Laborwerte, Leberfunktion:

   1. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x obere Normgrenze (ULN).
      Für Probanden mit dokumentierten Knochenmetastasen ALP ≤ 5 x ULN.

      Für Probanden mit CRPC und Knochenmetastasen ALP ≤ 10 x ULN, wenn überwiegend knochenspezifische ALP.

   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (für Probanden mit Morbus Gilbert ≤ 3 x ULN).
   3. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,2 x obere Normgrenze (ULN).

9. Sexuell aktive fruchtbare Probanden und ihre Partner müssen zustimmen, während des Studienverlaufs und für die folgenden Zeiträume nach der letzten Behandlungsdosis (je nachdem, was später ist) eine hochwirksame Verhütungsmethode (definiert in Anhang A) zu verwenden.
   Eine zusätzliche Verhütungsmethode, wie eine Barriere-Methode (z.B. Kondom), ist erforderlich.
   Darüber hinaus müssen Männer zustimmen, kein Sperma zu spenden, und Frauen müssen zustimmen, keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung während dieser gleichen Zeiträume zu spenden.

   a. Bis 186 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder bis 96 Tage nach der letzten Dosis Zanzalintinib für Männer

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter dürfen beim Screening nicht schwanger sein.
    Weibliche Probanden gelten als im gebärfähigen Alter, es sei denn, eines der folgenden Kriterien ist erfüllt: permanente Sterilisation (Hysterektomie, beidseitige Salpingektomie oder beidseitige Oophorektomie) oder dokumentierter postmenopausaler Status (definiert als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau > 45 Jahren in Abwesenheit anderer biologischer oder physiologischer Ursachen.
    Darüber hinaus müssen Frauen < 55 Jahren einen Serum-Follikel-stimulierendes Hormon [FSH]-Spiegel > 40 mIU/mL aufweisen, um die Menopause zu bestätigen).
    Hinweis: Die Dokumentation kann die Überprüfung von Krankenakten, medizinische Untersuchung oder medizinische Anamnese-Interviews durch Studienmitarbeiter umfassen.
11. Fähig, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und muss eine informierte Einwilligung unterschrieben haben.

Ausschlusskriterien:

Alle Patienten

Patienten, die eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllen, sind nicht berechtigt, in diese Studie aufgenommen zu werden:

1. Vorherige Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen und jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen oder systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung; anhaltende relevante Komplikationen von vorheriger Strahlentherapie sind nicht berechtigt.
2. Aktive ZNS-Erkrankung (Probanden mit asymptomatischen und stabilen, behandelten ZNS-Läsionen, die seit mindestens 4 Wochen keine Kortikosteroide, Strahlung oder andere ZNS-gerichtete Therapie erhalten haben, gelten nicht als aktiv)
3. Abhängigkeit von Erythrozytenkonzentrat-Transfusionen, definiert als Bedarf von mehr als 2 Einheiten gepackter Erythrozyten-Transfusionen während des 4-wöchigen Zeitraums vor dem Screening.
   Erythrozyten-Transfusionen sind während der Screening-Periode und vor der Einschreibung erlaubt, um das Hämoglobin-Einschlusskriterium zu erfüllen.
4. Einnahme jeglicher Art von kleinen Molekül-Kinase-Inhibitoren (einschließlich Zanzalintinib) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Einnahme jeglicher Art von zytotoxischen, biologischen oder anderen systemischen Antikrebstherapien (einschließlich experimenteller) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Derzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie

7. Begleitende Antikoagulation mit oralen Antikoagulanzien (z.B. Warfarin, direkte Thrombininhibitoren) und Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Clopidogrel).

   Erlaubte Antikoagulanzien sind folgende:

   1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zum kardialen Schutz (gemäß lokaler anwendbarer Leitlinien) und niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (NMH).
   2. Therapeutische Dosen von NMH oder Antikoagulation mit direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Edoxaban oder Apixaban bei Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen, die seit mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime.

   Hinweis: Probanden müssen orale Antikoagulanzien innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgesetzt haben, je nachdem, was länger ist.

8. Anamnese einer früheren Malignität außer Malignität, die mit kurativer Intention innerhalb von weniger als 5 Jahren behandelt wurde.
   Probanden mit den folgenden Diagnosen stellen eine Ausnahme dar und können sich einschreiben, wenn ≥ 1 Jahr ohne Hinweis auf aktive Erkrankung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Nicht-Melanom-Hautkrebs ohne aktuellen Krankheitsnachweis
   2. Melanoma in situ ohne aktuellen Krankheitsnachweis
   3. Lokalisierter Prostatakrebs mit einem Prostata-spezifischen Antigen von <1 ng/mL
   4. Behandelter oder lokalisierter gut differenzierter Schilddrüsenkrebs
   5. Behandeltes Zervixkarzinom in situ
   6. Behandeltes duktales/lobuläres Karzinom in situ der Brust

9. Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzliche Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   1. Instabile oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Störungen:

      • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, Klasse 2 oder höher, instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina, schwerwiegende Herzrhythmusstörungen (z.B. ventrikuläres Flattern, ventrikuläres Flimmern, Torsades de pointes).
      • Unkontrollierte Hypertonie definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung.
      • Schlaganfall (einschließlich transitorische ischämische Attacke [TIA]), Myokardinfarkt oder andere klinisch signifikante arterielle thrombotische und/oder ischämische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
      • Lungenembolie (PE) oder tiefe Venenthrombose (DVT) oder frühere klinisch signifikante venöse Ereignisse innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      Hinweis: Probanden mit einer DVT-Diagnose innerhalb von 6 Monaten sind erlaubt, wenn asymptomatisch und stabil beim Screening und seit mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine stabile Dosis des Antikoagulans einnehmen, ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch das Antikoagulationsregime.

      Hinweis: Probanden, die keine vorherige Antikoagulationstherapie benötigen, können berechtigt sein, müssen jedoch mit dem Prüfarzt besprochen und genehmigt werden.

      • Frühere Anamnese von Myokarditis
      • Korrigiertes QT-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms innerhalb von 14 Tagen gemäß Elektrokardiogramm (EKG) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

      Hinweis: Dreifache EKG-Auswertungen werden durchgeführt und der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird zur Bestimmung der Berechtigung verwendet.

   2. Gastrointestinale (GI) Störungen einschließlich solcher mit hohem Risiko für Perforation oder Fistelbildung und Malabsorptionssyndrom.

      • Tumoren, die den GI-Trakt von außen infiltrieren
      • Aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis oder akute Pankreatitis
      • Akute Obstruktion des Darms, Magenausgangs oder Pankreas- oder Gallengangs innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, es sei denn, die Ursache der Obstruktion ist definitiv behandelt und der Proband ist asymptomatisch
      • Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation, Darmobstruktion oder intra-abdominaler Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
        Hinweis: Vollständige Heilung eines intra-abdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bestätigt sein.
      • Bekannte Magen- oder Ösophagusvarizen
      • Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, die in den letzten 4 Wochen eine Drainage erforderten
      • Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (CHILD-PUGH B oder C).
   3. Genitourinäre Blutung: Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere Anamnese signifikanter Blutung (z.B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   4. Urinprotein ≥ ++ oder 24-h-Urinprotein > 1,0 g laut Urinanalyse.
      Erfordernis von Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
   5. Symptomatische kavernöse Lungenläsionen oder endobronchiale Erkrankung (asymptomatische oder bestrahlte Läsionen erlaubt)
   6. Läsionen, die große Blutgefäße infiltrieren oder umschließen
10. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Ulkus/Knochenfraktur.
    Hinweis: Nicht heilende Wunden oder Ulzera sind erlaubt, wenn sie auf tumorassoziierten Hautläsionen beruhen.
11. Vorhandensein mehrerer Faktoren, die orale Medikamente beeinflussen (wie Schluckunfähigkeit, chronischer Durchfall und Darmobstruktion, die die Arzneimittelverabreichung und -aufnahme signifikant beeinträchtigen);
12. Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, deren Metaboliten oder Formulierungshilfsstoffe
14. Jegliche komplementären Medikamente (z.B. pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel oder traditionelle chinesische Medizin) zur Behandlung der untersuchten Erkrankung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

15. Großchirurgie (wie in Anhang 1 definiert; z.B. GI-Chirurgie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    Frühere laparoskopische Operationen (z.B. Nephrektomie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    Kleinere Operationen (z.B. einfache Exzision, Zahnextraktion) innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    Vollständige Wundheilung von größeren oder kleineren Operationen muss mindestens vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eingetreten sein.

    -Hinweis: Frische Tumorbiopsien sollten mindestens 5 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden.
    Probanden mit klinisch relevanten anhaltenden Komplikationen von früheren chirurgischen Eingriffen, einschließlich Biopsien, sind nicht berechtigt.

16. Andere klinisch signifikante Störungen:

    1. Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern (prophylaktische Antibiotika sind erlaubt).
    2. Pharmakologisch nicht kompensierte, symptomatische Hypothyreose
    3. Schwangere oder stillende Frauen

    4. Bekannte Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntes humanes Immundefizienz-Virus (HIV) oder erworbenes Immundefizienz-Syndrom (AIDS)-bedingte Erkrankung, außer für Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

       • Unter stabiler antiretroviraler Therapie
       • CD4+ T-Zellen > 200 pro Mikroliter
       • Nicht nachweisbare Viruslast.
         Hinweis: HIV-Tests werden beim Screening durchgeführt, wenn und wie es lokale Vorschriften erfordern. Hinweis: Um berechtigt zu sein, müssen Teilnehmer, die CYP-Inhibitoren (z.B. Zidovudin, Ritonavir, Cobicistat, Didanosin) oder CYP3-Induktoren (Efavirenz) einnehmen, 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung auf ein anderes Regime ohne diese Medikamente umstellen.
         Antiretrovirale Therapien (ART) müssen seit mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis erhalten worden sein.
         Hinweis: CD4+ T-Zellzahlen und Viruslast werden gemäß Standardversorgung durch den lokalen Gesundheitsdienstleister überwacht.
17. Anamnese von soliden Organ- oder allogenen Stammzelltransplantationen
18. Anamnese von psychiatrischen Erkrankungen, die wahrscheinlich die Fähigkeit beeinträchtigen, den Protokollanforderungen zu entsprechen oder eine informierte Einwilligung zu geben.
19. Andere Zustände, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, der Studie zu entsprechen, beeinträchtigen würden