Un estudio de fase 2 de Zanzalintinib para pacientes con neuroblastoma olfativo recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

Todos los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

1. Sujetos ≥18 años con ONB R/M confirmado por histología.
2. No susceptible de cirugía o radioterapia con intención curativa
3. Enfermedad medible según RECIST 1.1
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1
5. Naive a inhibidores de VEGFR (ONB R/M nunca tratado con inhibidores de VEGFR, incluido Zanzalintinib)

6. Función orgánica y de médula ósea adecuada, basándose en el cumplimiento de todos los siguientes criterios de laboratorio dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de las 2 semanas previas a la recogida de la muestra de laboratorio para el cribado.
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L) sin apoyo de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas de la recogida de la muestra de laboratorio para el cribado.
   3. Plaquetas ≥ 100 x 10⁹/mL sin transfusión dentro de las 2 semanas de la recogida de la muestra de laboratorio para el cribado.

7. Mediciones de laboratorio, función renal:

   1. Aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min evaluado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault
   2. Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol de creatinina)

8. Mediciones de laboratorio, función hepática:

   1. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 x LSN. Para sujetos con metástasis ósea documentada, ALP ≤ 5 x LSN.

      Para sujetos con CPRC y metástasis ósea, ALP ≤ 10 x LSN si es predominantemente fosfatasa alcalina específica del hueso.

   2. Bilirrubina total ≤ 1.5 x LSN (para sujetos con enfermedad de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   3. Razón Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 y tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.2 x límite superior de lo normal (LSN).

9. Los sujetos fértiles sexualmente activos y sus parejas deben acordar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (definido en el Apéndice A) durante el curso del estudio y durante las siguientes duraciones después de la última dosis del tratamiento (lo que ocurra más tarde). Se requiere un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera (p. ej., condón). Además, los hombres deben acordar no donar esperma y las mujeres deben acordar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante estos mismos períodos.

   a. Hasta 186 días después de la última dosis de zanzalintinib para mujeres en edad fértil (MEF) o hasta 96 días después de la última dosis de zanzalintinib para hombres

10. Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas en el cribado. Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que cumplan uno de los siguientes criterios: esterilización permanente (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral) o estado postmenopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorrea en una mujer > 45 años de edad en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas. Además, las mujeres < 55 años de edad deben tener un nivel de hormona folículo estimulante [FSH] en suero > 40 mUI/mL para confirmar la menopausia). Nota: La documentación puede incluir revisión de historiales médicos, examen médico o entrevista de antecedentes médicos por parte del personal del centro de estudio.
11. Capacidad de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y debe haber firmado el consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

Todos los pacientes

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no son elegibles para ser inscritos en este estudio:

1. Radioterapia previa para metástasis ósea dentro de las 2 semanas y cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas, o tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; no son elegibles las complicaciones relevantes en curso derivadas de radioterapia previa.
2. Enfermedad activa del SNC (los sujetos con lesiones del SNC asintomáticas y estables, tratadas, que han suspendido corticosteroides, radiación u otra terapia dirigida al SNC durante al menos 4 semanas no se consideran activas)
3. Dependencia de transfusión de glóbulos rojos, definida como requerir más de 2 unidades de transfusiones de concentrado de glóbulos rojos durante el período de 4 semanas previo al cribado. Se permiten transfusiones de glóbulos rojos durante el período de cribado y antes de la inscripción para cumplir con el criterio de inclusión de hemoglobina.
4. Recepción de cualquier tipo de inhibidor de quinasa de molécula pequeña (incluido Zanzalintinib) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Recepción de cualquier tipo de terapia anticancerosa sistémica citotóxica, biológica u otra (incluida la investigación) dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Participación actual en otro estudio clínico intervencionista

7. Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, inhibidores directos de la trombina) e inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel).

   Los anticoagulantes permitidos son los siguientes:

   1. Uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las directrices locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
   2. Dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán o apixabán en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que estén con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

   Nota: Los sujetos deben haber suspendido los anticoagulantes orales dentro de los 3 días o 5 vidas medias antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, lo que sea más largo.

8. Antecedentes de malignidad previa distinta de la malignidad tratada con intención curativa en menos de 5 años. Los sujetos con los siguientes diagnósticos representan una excepción y pueden inscribirse si ≥ 1 año sin evidencia de enfermedad activa antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Cánceres de piel no melanoma sin evidencia actual de enfermedad
   2. Melanoma in situ sin evidencia actual de enfermedad
   3. Cáncer localizado de próstata con antígeno prostático específico de <1 ng/mL
   4. Cáncer de tiroides bien diferenciado tratado o localizado
   5. Carcinoma cervical in situ tratado
   6. Carcinoma ductal/lobular in situ de mama tratado

9. El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente significativa no controlada, incluyendo, pero no limitada a, las siguientes condiciones:

   1. Trastornos cardiovasculares inestables o en deterioro:

      • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la Asociación de Nueva York, clase 2 o superior, angina de pecho inestable, angina de novo, arritmias cardíacas graves (p. ej., aleteo ventricular, fibrilación ventricular, Torsades de pointes).
      • Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
      • Accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio u otro evento trombótico arterial y/o isquémico clínicamente significativo dentro de los 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
      • Embolia pulmonar (EP) o trombosis venosa profunda (TVP) o eventos venosos clínicamente significativos previos dentro de los 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

      Nota: Se permiten sujetos con diagnóstico de TVP dentro de los 6 meses si están asintomáticos y estables en el cribado y están con una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas del régimen de anticoagulación.

      Nota: Los sujetos que no requieren terapia anticoagulante previa pueden ser elegibles pero deben ser discutidos y aprobados por el Investigador Principal.

      • Antecedentes previos de miocarditis
      • Intervalo QT corregido calculado por la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de los 14 días según electrocardiograma (ECG) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

      Nota: Se realizarán evaluaciones de ECG por triplicado y se utilizará el promedio de estos 3 resultados consecutivos para QTcF para determinar la elegibilidad.

   2. Trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula, y síndrome de malabsorción.

      • Tumores que invaden el tracto GI desde vísceras externas
      • Enfermedad de úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, o pancreatitis aguda
      • Obstrucción aguda del intestino, salida gástrica, o conducto pancreático o biliar dentro de los 6 meses antes de la primera dosis a menos que la causa de la obstrucción esté definitivamente manejada y el sujeto esté asintomático
      • Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses antes de la primera dosis. Nota: Debe confirmarse la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
      • Várices gástricas o esofágicas conocidas
      • Ascitis, derrame pleural o líquido pericárdico que requiera drenaje en las últimas 4 semanas
      • Deterioro hepático moderado a grave (CHILD-PUGH B o C).
   3. Sangrado genitourinario: Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativos de > 0.5 cucharadita (2.5 ml) de sangre roja, u otros antecedentes de sangrado significativo (p. ej., hemorragia pulmonar) dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   4. Proteína en orina ≥ ++ o proteína en orina de 24 h > 1.0 g indicado por análisis de orina. Requerimiento de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
   5. Lesiones pulmonares cavitarias sintomáticas o enfermedad endobronquial (se permiten lesiones asintomáticas o irradiadas)
   6. Lesiones que invaden o rodean cualquier vaso sanguíneo mayor
10. Herida/úlcera/fractura ósea grave no cicatrizada. Nota: se permiten heridas o úlceras no cicatrizadas si se deben a lesiones cutáneas asociadas al tumor.
11. Presencia de múltiples factores que afectan la administración de medicamentos orales (como incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, que afectan significativamente la administración y absorción del fármaco);
12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
13. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, sus metabolitos o excipiente de la formulación
14. Cualquier medicamento complementario (p. ej., suplementos herbales o medicinas tradicionales chinas) para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

15. Cirugía mayor (según se define en el Apéndice 1; p. ej., cirugía GI, extirpación o biopsia de metástasis cerebral) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugías laparoscópicas previas (p. ej., nefrectomía) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) dentro de los 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de cirugía mayor o menor debe haber ocurrido al menos antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

    -Nota: Las biopsias de tumor fresco deben realizarse al menos 5 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones clínicamente relevantes en curso de procedimientos quirúrgicos previos, incluyendo biopsias, no son elegibles.

16. Otros trastornos clínicamente significativos:

    1. Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico (se permiten antibióticos profilácticos).
    2. Hipotiroidismo sintomático no compensado farmacológicamente
    3. Mujeres embarazadas o en período de lactancia

    4. Infección conocida con hepatitis B o C aguda o crónica, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) excepto para sujetos que cumplan todos los siguientes criterios:

       • En terapia retroviral estable
       • Células T CD4+ > 200 por microlitro
       • Carga viral indetectable. Nota: La prueba del VIH se realizará en el cribado si y según lo requiera la regulación local. Nota: Para ser elegibles, los participantes que tomen inhibidores del CYP (p. ej., zidovudina, ritonavir, cobicistat, didanosina) o inductores del CYP3 (efavirenz) deben cambiar a un régimen diferente que no incluya estos fármacos 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Las terapias antirretrovirales (TAR) deben haberse recibido durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis. Nota: Los recuentos de células T CD4+ y la carga viral son monitoreados según el estándar de atención por el proveedor de atención médica local.
17. Antecedentes de trasplante de órgano sólido o de células madre alogénico
18. Antecedentes de enfermedad psiquiátrica que probablemente interfiera con la capacidad de cumplir con los requisitos del protocolo o dar consentimiento informado.
19. Otras condiciones que, en opinión del investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para cumplir con el estudio