재발성 또는 전이성 후각신경모세포종 환자를 대상으로 한 Zanzalintinib의 2상 연구

포함 기준:

모든 대상자는 이 연구에 참여하기 위해 다음의 모든 포함 기준을 충족해야 합니다:

1. 조직학적으로 확인된 진행성/전이성 후각신경모세포종(R/M ONB)이 있는 18세 이상의 대상자
2. 치료 목적의 수술이나 방사선 치료가 불가능한 경우
3. RECIST 1.1 기준 측정 가능한 질병
4. ECOG 수행 상태 0 또는 1
5. VEGFR 억제제 미사용(R/M ONB로 VEGFR 억제제(잔잘린티닙 포함)를 한 번도 치료받지 않은 경우)

6. 연구 치료 첫 투여 14일 이내에 다음의 모든 검사실 기준을 충족하는 적절한 장기 및 골수 기능

   1. 선별 검사실 검체 채취 2주 이내 수혈 없이 혈색소 ≥ 9 g/dL
   2. 선별 검사실 검체 채취 2주 이내 과립구 집락자극인자 지원 없이 절대호중구수 ≥ 1500/mm³ (≥ 1.5 GI/L)
   3. 선별 검사실 검체 채취 2주 이내 수혈 없이 혈소판 ≥ 100 x 10⁹/mL

7. 검사실 측정, 신장 기능:

   1. Cockcroft-Gault 공식으로 평가한 크레아티닌 청소율 ≥ 40 mL/min
   2. 요단백 크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113.2 mg/mmol 크레아티닌)

8. 검사실 측정, 간 기능:

   1. 알라닌아미노전이효소(ALT), 아스파테이트아미노전이효소(AST), 알칼리성 인산가수분해효소(ALP) ≤ 3 x ULN.
      문서화된 골전이가 있는 대상자의 경우 ALP ≤ 5 x ULN.
      전립선암 골전이가 있는 대상자의 경우 주로 골특이 ALP인 경우 ALP ≤ 10 x ULN.

   2. 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN (길버트병 대상자의 경우 ≤ 3 x ULN)
   3. 국제표준화비율(INR) ≤ 1.5 및 활성화부분트롬보플라스틴시간(aPTT) ≤ 1.2 x 상한 정상치(ULN)

9. 성적으로 활동적인 가임기 대상자와 그 파트너는 연구 기간 동안 및 치료 마지막 투여 후 다음 기간 동안(더 늦은 쪽) 고효과 피임법(부록 A에 정의됨)을 사용하는 데 동의해야 합니다.
   추가 피임법(예: 장벽법(콘돔 등))이 필요합니다.
   또한 남성은 동일한 기간 동안 정자를 기증하지 않기로, 여성은 난자(알, 난모세포)를 생식을 목적으로 기증하지 않기로 동의해야 합니다.

   a. 가임기 여성(WOCBP)의 경우 잔잘린티닙 마지막 투여 후 186일까지 또는 남성의 경우 잔잘린티닙 마지막 투여 후 96일까지

10. 가임기 여성 대상자는 선별 시 임신해서는 안 됩니다.
    여성 대상자는 다음 기준 중 하나를 충족하지 않는 한 가임기로 간주됩니다: 영구 불임(자궁적출술, 양측 난관적출술, 양측 난소적출술) 또는 문서화된 폐경 상태(45세 이상 여성에서 다른 생물학적/생리적 원인이 없는 무월경 12개월로 정의됨).
    또한 55세 미만 여성은 폐경을 확인하기 위해 혈청 난포자극호르몬(FSH) 수치 > 40 mIU/mL이 있어야 합니다.
    참고: 문서화는 의무 기록 검토, 의학적 검사, 또는 연구 현장 직원의 병력 인터뷰를 포함할 수 있습니다.
11. 연구 계획서 요구사항을 이해하고 준수할 수 있으며, 서명된 동의서가 있어야 합니다.

제외 기준:

모든 환자

다음 제외 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 이 연구에 등록할 자격이 없습니다:

1. 연구 치료 첫 투여 2주 이내 골전이 방사선 치료 및 4주 이내 기타 방사선 치료, 또는 6주 이내 방사성핵종 전신 치료; 이전 방사선 치료로 인한 지속적 관련 합병증은 자격이 없습니다.
2. 활성 중추신경계 질환(무증상이고 안정적이며 치료된 중추신경계 병변으로 최소 4주 동안 코르티코스테로이드, 방사선 또는 기타 중추신경계 표적 치료를 중단한 대상자는 활성으로 간주되지 않음)
3. 적혈구 수혈 의존성(선별 4주 기간 동안 2단위 이상의 농축 적혈구 수혈이 필요한 경우로 정의됨).
   선별 기간 및 등록 전 혈색소 포함 기준 충족을 위한 적혈구 수혈은 허용됩니다.
4. 연구 치료 첫 투여 2주 이내 모든 종류의 소분자 키나제 억제제(잔잘린티닙 포함) 투여.
5. 연구 치료 첫 투여 4주 이내 모든 종류의 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 치료(연구용 포함) 투여.
6. 현재 다른 중재적 임상 연구 참여 중

7. 경구 항응고제(예: 와파린, 직접 트롬빈 억제제) 및 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와의 병용 항응고 요법.

   허용되는 항응고제는 다음과 같습니다:

   1. 심혈관 보호를 위한 저용량 아스피린 예방적 사용(해당 지역 적용 가이드라인에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)
   2. 뇌전이가 알려지지 않은 대상자에서 LMWH 치료 용량 또는 직접 Xa 인자 억제제(리바록사반, 에독사반, 아픽사반) 항응고 요법으로, 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 안정 용량으로 항응고제를 복용 중이며 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 경우

   참고: 대상자는 연구 치료 첫 투여 3일 또는 5 반감기 이내(더 긴 쪽) 경구 항응고제를 중단해야 합니다.

8. 치료 목적으로 치료된 악성종양을 제외하고 5년 이내 이전 악성종양 병력.
   다음 진단을 가진 대상자는 예외이며, 연구 약물 첫 투여 1년 전에 활동성 질환 증거가 없는 경우 등록할 수 있습니다:

   1. 현재 질환 증거가 없는 비흑색종 피부암
   2. 현재 질환 증거가 없는 제자리 흑색종
   3. 전립선특이항원 <1 ng/mL의 국소 전립선암
   4. 치료된 또는 국소성 고분화 갑상선암
   5. 치료된 자궁경부 상피내암
   6. 치료된 유방의 관상/소엽 상피내암

9. 대상자가 통제되지 않은 중대한 중간 또는 최근 질환을 가지고 있는 경우(다음 조건에 국한되지 않음):

   1. 불안정하거나 악화되는 심혈관 질환:

      • 뉴욕심장협회 3기 또는 4기 울혈성 심부전, 2기 이상, 불안정 협심증, 신발생 협심증, 심각한 심장 부정맥(예: 심실조동, 심실세동, 토르사드 드 푸앵트)
      • 최적 항고혈압 치료에도 불구하고 지속 혈압 수축기 > 140 mmHg 또는 이완기 > 90 mmHg로 정의되는 통제되지 않은 고혈압
      • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 뇌졸중(일과성 허혈 발작 포함), 심근경색, 또는 기타 임상적으로 유의한 동맥 혈전성 및/또는 허혈성 사건
      • 연구 치료 첫 투여 3개월 이내 폐색전증 또는 심부정맥혈전증 또는 이전 임상적으로 유의한 정맥 사건
        참고: 6개월 이내 심부정맥혈전증 진단을 받은 대상자는 선별 시 무증상이고 안정적이며 연구 치료 첫 투여 최소 1주 전부터 안정 용량의 항응고제를 복용 중이고 항응고 요법으로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증이 없는 경우 허용됩니다.
        참고: 이전 항응고 요법이 필요하지 않은 대상자는 적격할 수 있으나 책임연구자와 논의 및 승인을 받아야 합니다.
      • 심근염 병력
      • 연구 치료 첫 투여 14일 이내 심전도로 측정한 프리데리치아 공식(QTcF)으로 계산한 보정 QT 간격 > 480 ms
        참고: 3회 심전도 평가가 수행되며, QTcF에 대한 이 3회 연속 결과의 평균이 적격성 결정에 사용됩니다.

   2. 천공 또는 누공 형성 고위험과 관련된 위장관 질환 및 흡수장애 증후군을 포함한 위장관 질환:

      • 외부 장기로부터 위장관을 침범하는 종양
      • 활성 소화성 궤양 질환, 염증성 장질환, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 또는 급성 췌장염
      • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 급성 장폐색, 위유문 폐쇄, 또는 췌담관 폐쇄(폐쇄 원인이 명확히 처리되고 대상자가 무증상인 경우 제외)
      • 연구 치료 첫 투여 6개월 이내 복부 누공, 위장관 천공, 장폐색, 또는 복강 내 농양
        참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료 첫 투여 전 확인되어야 합니다.
      • 알려진 위 또는 식도 정맥류
      • 최근 4주 동안 배액이 필요한 복수, 흉막삼출, 또는 심낭액
      • 중등도에서 중증 간기능 장애(CHILD-PUGH B 또는 C)
   3. 비뇨생식기 출혈: 연구 치료 첫 투여 12주 이내 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈, 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml) 적혈의 객혈, 또는 기타 중대한 출혈 병력(예: 폐출혈)
   4. 요검사로 나타난 요단백 ≥ ++ 또는 24시간 요단백 > 1.0 g.
      혈액투석 또는 복막투석 필요.
   5. 증상성 공동성 폐 병변 또는 기관지내 질환(무증상 또는 방사선 치료 병변 허용)
   6. 주요 혈관을 침범하거나 둘러싼 병변
10. 심각한 비치유성 상처/궤양/골절.
    참고: 종양 관련 피부 병변으로 인한 경우 비치유성 상처 또는 궤양은 허용됩니다.
11. 경구 약물에 영향을 미치는 다중 요인 존재(약물 투여 및 흡수에 중대한 영향을 미치는 삼킴 곤란, 만성 설사, 장폐색 등)
12. 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 대상자
13. 연구 약물, 대사체, 또는 제형 첨가제에 대한 알려진 과민증
14. 연구 치료 첫 투여 2주 이내 연구 대상 질환 치료를 위한 모든 보완 의약품(예: 허브 보충제 또는 한약)

15. 연구 치료 첫 투여 8주 이내 대수술(부록 1에 정의됨; 예: 위장관 수술, 뇌전이 제거 또는 생검).
    연구 치료 첫 투여 4주 이내 이전 복강경 수술(예: 신장절제술).
    연구 치료 첫 투여 5일 이내 소수술(예: 단순 절제, 발치).
    대수술 또는 소수술로부터의 완전한 상처 치유는 연구 치료 첫 투여 전 최소 발생해야 합니다.

    참고: 신선 종양 생검은 연구 치료 첫 투여 최소 5일 전에 수행되어야 합니다.
    생검 포함 이전 수술 절차로 인한 임상적으로 관련된 지속적 합병증이 있는 대상자는 적격하지 않습니다.

16. 기타 임상적으로 유의한 장애:

    1. 전신 치료가 필요한 활성 감염(예방적 항생제 허용)
    2. 약리학적으로 보상되지 않은 증상성 갑상선기능저하증
    3. 임신 중이거나 수유 중인 여성

    4. 급성 또는 만성 B형 또는 C형 간염, 알려진 인간면역결핍바이러스(HIV) 또는 후천성면역결핍증후군(AIDS) 관련 질환 감염(다음 기준을 모두 충족하는 대상자 제외):

       • 안정적 항레트로바이러스 치료 중
       • CD4+ T 세포 > 200/마이크로리터
       • 검출되지 않는 바이러스 부하
         참고: HIV 검사는 해당 지역 규정에 따라 필요한 경우 선별 시 수행됩니다.
         참고: 적격하기 위해 CYP 억제제(예: 지도부딘, 리토나비르, 코비시스타트, 디다노신) 또는 CYP3 유도제(에파비렌즈)를 복용하는 참가자는 연구 치료 시작 7일 전에 이 약물을 포함하지 않는 다른 요법으로 변경해야 합니다.
         항레트로바이러스 치료(ART)는 첫 투여 최소 4주 전부터 받아야 합니다.
         참고: CD4+ T 세포 수 및 바이러스 부하는 해당 지역 의료 제공자에 의해 표준 치료에 따라 모니터링됩니다.
17. 실질 장기 또는 동종 조혈모세포 이식 병력
18. 연구 계획서 요구사항 준수 능력 또는 동의서 제공에 방해가 될 가능성이 있는 정신 질환 병력
19. 연구자의 판단에 따라 환자 안전 또는 환자의 연구 준수 능력을 저해할 기타 조건