Um Estudo de Fase 2 do Zanzalintinib para Doentes com Neuroblastoma Olfativo Recorrente ou Metastático

Critérios de Inclusão:

Todos os sujeitos devem cumprir todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participar neste estudo:

1. Sujeitos ≥18 anos com ONB R/M comprovada histologicamente.
2. Não passível de cirurgia ou radioterapia com intenção curativa
3. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
4. Estado funcional ECOG de 0 ou 1
5. Ingénuo para inibidores de VEGFR (ONB R/M nunca tratada com inibidores de VEGFR, incluindo Zanzalintinib)

6. Função orgânica e medular adequada, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão nas 2 semanas anteriores à colheita da amostra laboratorial de rastreio.
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) sem suporte de fator estimulante de colónias de granulócitos nas 2 semanas da colheita da amostra laboratorial de rastreio.
   3. Plaquetas ≥ 100 x 10⁹/mL sem transfusão nas 2 semanas da colheita da amostra laboratorial de rastreio.

7. Medidas laboratoriais, função renal:

   1. Clearance de creatinina ≥ 40 mL/min avaliado pela equação de Cockcroft-Gault
   2. Razão proteína/creatinina urinária (RPCU) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol de creatinina)

8. Medidas laboratoriais, função hepática:

   1. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (FA) ≤ 3 x LSN. Para sujeitos com metástases ósseas documentadas, FA ≤ 5 x LSN.

      Para sujeitos com CPRC e metástases ósseas, FA ≤ 10 x LSN se predominantemente fosfatase alcalina específica do osso.

   2. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (para sujeitos com doença de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   3. Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,2 x limite superior do normal (LSN).

9. Sujeitos férteis sexualmente ativos e os seus parceiros devem concordar em utilizar um método contracetivo altamente eficaz (definido no Apêndice A) durante o curso do estudo e durante os seguintes períodos após a última dose do tratamento (o que for mais tarde). Um método contracetivo adicional, como um método de barreira (ex., preservativo), é necessário. Além disso, os homens devem concordar em não doar espermatozoides e as mulheres devem concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução durante estes mesmos períodos.

   a. Até 186 dias após a última dose de zanzalintinib para mulheres em idade fértil (MIF) ou até 96 dias após a última dose de zanzalintinib para homens

10. Sujeitos do sexo feminino em idade fértil não devem estar grávidas no rastreio. As sujeitas do sexo feminino são consideradas em idade fértil a menos que um dos seguintes critérios seja cumprido: esterilização permanente (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estado pós-menopáusico documentado (definido como 12 meses de amenorreia numa mulher > 45 anos de idade na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas. Além disso, mulheres < 55 anos de idade devem ter um nível sérico de hormona folículo-estimulante [FSH] > 40 mIU/mL para confirmar a menopausa). Nota: A documentação pode incluir revisão de registos médicos, exame médico ou entrevista de história clínica pela equipa do local do estudo.
11. Capacidade de compreender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o consentimento informado.

Critérios de Exclusão:

Todos os Pacientes

Pacientes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não são elegíveis para serem inscritos neste estudo:

1. Radioterapia prévia para metástases ósseas nas 2 semanas anteriores e qualquer outra radioterapia nas 4 semanas anteriores, ou tratamento sistémico com radionuclídeos nas 6 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo; complicações relevantes em curso de radioterapia prévia não são elegíveis.
2. Doença ativa do SNC (sujeitos com lesões do SNC assintomáticas e estáveis, tratadas, que tenham suspendido corticosteroides, radiação ou outra terapia dirigida ao SNC por pelo menos 4 semanas não são consideradas ativas)
3. Dependência de transfusão de glóbulos vermelhos, definida como necessidade de mais de 2 unidades de transfusões de concentrado de glóbulos vermelhos durante o período de 4 semanas anteriores ao rastreio. Transfusões de glóbulos vermelhos são permitidas durante o período de rastreio e antes da inscrição para cumprir o critério de inclusão de hemoglobina.
4. Receção de qualquer tipo de inibidor de quinase de pequena molécula (incluindo Zanzalintinib) nas 2 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
5. Receção de qualquer tipo de terapia citotóxica, biológica ou outra terapia sistémica anticancerígena (incluindo investigacional) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
6. Participação atual noutro estudo clínico intervencionista

7. Anticoagulação concomitante com anticoagulantes orais (ex., varfarina, inibidores diretos da trombina) e inibidores plaquetários (ex., clopidogrel).

   Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:

   1. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
   2. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabano, edoxabano ou apixabano em sujeitos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam numa dose estável do anticoagulante durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

   Nota: Os sujeitos devem ter descontinuado os anticoagulantes orais dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas antes da primeira dose do tratamento do estudo, o que for mais longo.

8. História de malignidade prévia diferente de malignidade tratada com intenção curativa há menos de 5 anos. Sujeitos com os seguintes diagnósticos representam uma exceção e podem inscrever-se se ≥ 1 ano sem evidência de doença ativa antes da primeira dose do fármaco do estudo.:

   1. Cancros de pele não melanoma sem evidência atual de doença
   2. Melanoma in situ sem evidência atual de doença
   3. Cancro localizado da próstata com antigénio específico da próstata de <1 ng/mL
   4. Cancro da tiroide bem diferenciado tratado ou localizado
   5. Carcinoma cervical in situ tratado
   6. Carcinoma ductal/lobular in situ da mama tratado

9. O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa não controlada, incluindo, mas não se limitando a, as seguintes condições:

   1. Distúrbios cardiovasculares instáveis ou em deterioração:

      • Insuficiência cardíaca congestiva Classe 3 ou 4 da New York Heart Association, classe 2 ou superior, angina de peito instável, angina de novo, arritmias cardíacas graves (ex., flutter ventricular, fibrilhação ventricular, Torsades de pointes).
      • Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mm Hg sistólica ou > 90 mm Hg diastólica apesar de tratamento anti-hipertensivo ótimo.
      • Acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquémico transitório [AIT]), enfarte do miocárdio ou outro evento trombótico arterial e/ou isquémico clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
      • Embolia pulmonar (EP) ou trombose venosa profunda (TVP) ou evento venoso clinicamente significativo prévio dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      Nota: Sujeitos com diagnóstico de TVP dentro de 6 meses são permitidos se assintomáticos e estáveis no rastreio e estiverem numa dose estável do anticoagulante durante pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação.

      Nota: Sujeitos que não necessitam de terapia de anticoagulação prévia podem ser elegíveis, mas devem ser discutidos e aprovados pelo Investigador Principal.

      • História prévia de miocardite
      • Intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms dentro de 14 dias por eletrocardiograma (ECG) antes da primeira dose do tratamento do estudo.

      Nota: Serão realizadas avaliações de ECG em triplicado e a média destes 3 resultados consecutivos para QTcF será usada para determinar a elegibilidade.

   2. Distúrbios gastrointestinais (GI) incluindo aqueles associados a um alto risco de perfuração ou formação de fístula, e síndrome de má absorção.

      • Tumores que invadem o trato GI a partir de vísceras externas
      • Doença péptica ativa, doença inflamatória intestinal, diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite, ou pancreatite aguda
      • Obstrução aguda do intestino, saída gástrica, ou ducto pancreático ou biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose, a menos que a causa da obstrução seja definitivamente tratada e o sujeito esteja assintomático
      • Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal ou abcesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose. Nota: A cicatrização completa de um abcesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo.
      • Varizes gástricas ou esofágicas conhecidas
      • Ascite, derrame pleural ou líquido pericárdico que necessite de drenagem nas últimas 4 semanas
      • Insuficiência hepática moderada a grave (CHILD-PUGH B ou C).
   3. Hemorragia geniturinária: Hematúria clinicamente significativa, hematémese ou hemoptise de > 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho, ou outra história de hemorragia significativa (ex., hemorragia pulmonar) dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   4. Proteína urinária ≥ ++ ou proteína urinária de 24 h > 1,0 g indicada por urinálise. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
   5. Lesões pulmonares cavitárias sintomáticas ou doença endobrônquica (lesões assintomáticas ou irradiadas permitidas)
   6. Lesões que invadem ou envolvem quaisquer vasos sanguíneos principais
10. Ferida/úlcera/fratura óssea grave não cicatrizada. Nota: feridas ou úlceras não cicatrizadas são permitidas se devidas a lesões cutâneas associadas ao tumor.
11. Presença de múltiplos fatores que afetam a medicação oral (como incapacidade de engolir, diarreia crónica e obstrução intestinal, que afetam significativamente a administração e absorção do fármaco);
12. Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar
13. Hipersensibilidade conhecida a qualquer dos fármacos do estudo, aos metabolitos ou ao excipiente da formulação
14. Qualquer medicação complementar (ex., suplementos herbais ou medicamentos tradicionais chineses) para tratar a doença em estudo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

15. Cirurgia maior (conforme definido no Apêndice 1; ex., cirurgia GI, remoção ou biópsia de metástase cerebral) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgias laparoscópicas prévias (ex., nefrectomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Cirurgia menor (ex., excisão simples, extração dentária) dentro de 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cicatrização completa da ferida de cirurgia maior ou menor deve ter ocorrido pelo menos antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    -Nota: Biópsias de tumor fresco devem ser realizadas pelo menos 5 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Sujeitos com complicações clinicamente relevantes em curso de procedimentos cirúrgicos prévios, incluindo biópsias, não são elegíveis.

16. Outros distúrbios clinicamente significativos:

    1. infecções ativas que necessitem de tratamento sistémico (antibióticos profiláticos são permitidos).
    2. Hipotireoidismo sintomático, farmacologicamente não compensado
    3. Mulheres grávidas ou a amamentar

    4. Infeção conhecida com hepatite B ou C aguda ou crónica, vírus da imunodeficiência humana (VIH) conhecido ou doença relacionada com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), exceto para sujeitos que cumpram todos os seguintes critérios:

       • Em terapia retroviral estável
       • Células T CD4+ > 200 por microlitro
       • Carga viral indetetável. Nota: O teste de VIH será realizado no rastreio se e conforme exigido pela regulamentação local Nota: Para serem elegíveis, participantes que tomam inibidores do CYP (ex., zidovudina, ritonavir, cobicistate, didanosina) ou indutores do CYP3 (efavirenz) devem mudar para um regime diferente que não inclua estes fármacos 7 dias antes do início do tratamento do estudo. As terapias antirretrovirais (TAR) devem ter sido recebidas durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose. Nota: As contagens de células T CD4+ e a carga viral são monitorizadas de acordo com o padrão de cuidado pelo prestador de cuidados de saúde local.
17. História de transplante de órgão sólido ou de células estaminais alogénicas
18. História de doença psiquiátrica provável de interferir com a capacidade de cumprir os requisitos do protocolo ou dar consentimento informado.
19. Outras condições que, na opinião do investigador, comprometam a segurança do paciente ou a capacidade do paciente de cumprir o estudo