Une étude de phase 2 du zanzalintinib pour les patients atteints de neuroblastome olfactif récurrent ou métastatique

Critères d'inclusion :

Tous les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à la participation à cette étude :

1. Sujets âgés de ≥ 18 ans avec un ONB R/M prouvé par histologie.
2. Ne pouvant pas bénéficier d'une chirurgie ou d'une radiothérapie à visée curative.
3. Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
4. État général ECOG de 0 ou 1.
5. Naïfs des inhibiteurs du VEGFR (ONB R/M jamais traité par des inhibiteurs du VEGFR, y compris le Zanzalintinib).

6. Fonction organique et médullaire adéquate, basée sur le respect de tous les critères de laboratoire suivants dans les 14 jours précédant la première dose du traitement de l'étude :

   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 2 semaines précédant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
   2. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1500/mm³ (≥ 1,5 GI/L) sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.
   3. Plaquettes ≥ 100 x 10⁹/mL sans transfusion dans les 2 semaines suivant le prélèvement de l'échantillon de laboratoire de dépistage.

7. Mesures de laboratoire, fonction rénale :

   1. Clairance de la créatinine ≥ 40 mL/min évaluée par l'équation de Cockcroft-Gault.
   2. Rapport protéine/créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol de créatinine).

8. Mesures de laboratoire, fonction hépatique :

   1. Alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x LSN. Pour les sujets avec métastases osseuses documentées, ALP ≤ 5 x LSN.

      Pour les sujets avec CPRC et métastases osseuses, ALP ≤ 10 x LSN si principalement de la phosphatase alcaline spécifique des os.

   2. Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (pour les sujets avec maladie de Gilbert ≤ 3 x LSN).
   3. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,2 x la limite supérieure de la normale (LSN).

9. Les sujets fertiles sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace (définie dans l'annexe A) pendant la durée de l'étude et pour les durées suivantes après la dernière dose de traitement (la plus longue étant retenue). Une méthode contraceptive supplémentaire, telle qu'une méthode barrière (par exemple, préservatif), est requise. De plus, les hommes doivent accepter de ne pas faire don de sperme et les femmes doivent accepter de ne pas faire don d'ovules (ovocytes) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.

   a. Jusqu'à 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib pour les femmes en âge de procréer (FAP) ou jusqu'à 96 jours après la dernière dose de zanzalintinib pour les hommes.

10. Les sujets féminins en âge de procréer ne doivent pas être enceintes au moment du dépistage. Les sujets féminins sont considérés comme étant en âge de procréer sauf si l'un des critères suivants est rempli : stérilisation permanente (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut ménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une femme > 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques. De plus, les femmes < 55 ans doivent avoir un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] sérique > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause). Note : La documentation peut inclure l'examen des dossiers médicaux, l'examen médical ou l'entretien d'anamnèse par le personnel du site de l'étude.
11. Capables de comprendre et de respecter les exigences du protocole et doivent avoir signé un consentement éclairé.

Critères d'exclusion :

Tous les patients

Les patients qui répondent à l'un des critères d'exclusion suivants ne sont pas éligibles pour être inclus dans cette étude :

1. Radiothérapie antérieure pour métastases osseuses dans les 2 semaines et toute autre radiothérapie dans les 4 semaines, ou traitement systémique avec un radionucléide dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ; les complications pertinentes persistantes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
2. Maladie active du SNC (les sujets avec lésions cérébrales asymptomatiques et stables, traitées, qui n'ont pas reçu de corticostéroïdes, de radiothérapie ou d'autre thérapie dirigée vers le SNC depuis au moins 4 semaines ne sont pas considérés comme actifs).
3. Dépendance à la transfusion de globules rouges, définie comme nécessitant plus de 2 unités de concentrés globulaires pendant la période de 4 semaines précédant le dépistage. Les transfusions de globules rouges sont autorisées pendant la période de dépistage et avant l'inclusion pour répondre au critère d'inclusion d'hémoglobine.
4. Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petites molécules (y compris le Zanzalintinib) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
5. Réception de tout type de thérapie anticancéreuse systémique cytotoxique, biologique ou autre (y compris expérimentale) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
6. Participation actuelle à une autre étude clinique interventionnelle.

7. Anticoagulation concomitante avec des anticoagulants oraux (par exemple, warfarine, inhibiteurs directs de la thrombine) et des inhibiteurs plaquettaires (par exemple, clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

   1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la protection cardiaque (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
   2. Doses thérapeutiques d'HBPM ou anticoagulation avec les inhibiteurs directs du facteur Xa rivaroxaban, édoxaban ou apixaban chez les sujets sans métastases cérébrales connues qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant depuis au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude, sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

   Note : Les sujets doivent avoir arrêté les anticoagulants oraux dans les 3 jours ou 5 demi-vies avant la première dose du traitement de l'étude, la période la plus longue étant retenue.

8. Antécédents de malignité autre qu'une malignité traitée à visée curative il y a moins de 5 ans. Les sujets avec les diagnostics suivants font exception et peuvent être inclus si ≥ 1 an sans preuve de maladie active avant la première dose du médicament de l'étude :

   1. Cancers de la peau non mélanomes sans preuve actuelle de maladie.
   2. Mélanome in situ sans preuve actuelle de maladie.
   3. Cancer localisé de la prostate avec antigène spécifique de la prostate < 1 ng/mL.
   4. Cancer de la thyroïde bien différencié traité ou localisé.
   5. Carcinome cervical in situ traité.
   6. Carcinome canalaire/lobulaire in situ du sein traité.

9. Le sujet présente une maladie intercurrente ou récente significative non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

   1. Troubles cardiovasculaires instables ou en détérioration :

      • Insuffisance cardiaque congestive classe 3 ou 4 de la New York Heart Association, classe 2 ou plus, angine de poitrine instable, angine de novo, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes).
      • Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal.
      • Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde ou autre événement thrombotique artériel et/ou ischémique cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
      • Embolie pulmonaire (EP) ou thrombose veineuse profonde (TVP) ou événements veineux cliniquement significatifs antérieurs dans les 3 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.

      Note : Les sujets avec un diagnostic de TVP dans les 6 mois sont autorisés s'ils sont asymptomatiques et stables au dépistage et reçoivent une dose stable de l'anticoagulant depuis au moins 1 semaine avant la première dose du traitement de l'étude, sans complications hémorragiques cliniquement significatives du régime d'anticoagulation.

      Note : Les sujets qui ne nécessitent pas de traitement anticoagulant antérieur peuvent être éligibles mais doivent être discutés et approuvés par l'investigateur principal.

      • Antécédents de myocardite.
      • Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms dans les 14 jours selon l'électrocardiogramme (ECG) avant la première dose du traitement de l'étude.

      Note : Des évaluations ECG en triple seront effectuées et la moyenne de ces 3 résultats consécutifs pour le QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

   2. Troubles gastro-intestinaux (GI) incluant ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, et syndrome de malabsorption.

      • Tumeurs envahissant le tractus GI depuis les viscères externes.
      • Maladie ulcéreuse peptique active, maladie inflammatoire de l'intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite, ou pancréatite aiguë.
      • Obstruction aiguë de l'intestin, de la sortie gastrique, ou des canaux pancréatiques ou biliaires dans les 6 mois précédant la première dose, sauf si la cause de l'obstruction est définitivement prise en charge et le sujet est asymptomatique.
      • Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, obstruction intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose. Note : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose du traitement de l'étude.
      • Varices gastriques ou œsophagiennes connues.
      • Ascite, épanchement pleural ou liquide péricardique nécessitant un drainage dans les 4 dernières semaines.
      • Insuffisance hépatique modérée à sévère (CHILD-PUGH B ou C).
   3. Saignement génito-urinaire : Hématurie cliniquement significative, hématémèse ou hémoptysie de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement significatif (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.
   4. Protéinurie ≥ ++ ou protéinurie des 24 h > 1,0 g indiquée par l'analyse d'urine. Nécessité d'hémodialyse ou de dialyse péritonéale.
   5. Lésions pulmonaires cavitaires symptomatiques ou maladie endobronchique (les lésions asymptomatiques ou irradiées sont autorisées).
   6. Lésions envahissant ou encerclant tout vaisseau sanguin majeur.
10. Plaie/ulcère/fracture osseuse sérieux(se) non cicatrisant(e). Note : Les plaies ou ulcères non cicatrisants sont autorisés s'ils sont dus à des lésions cutanées associées à la tumeur.
11. Présence de multiples facteurs affectant la prise de médicaments par voie orale (tels qu'une incapacité à avaler, une diarrhée chronique et une obstruction intestinale, qui affectent significativement l'administration et l'absorption du médicament).
12. Sujets féminins enceintes ou allaitantes.
13. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude, à leurs métabolites ou à un excipient de la formulation.
14. Toute médication complémentaire (par exemple, suppléments à base de plantes ou médecines traditionnelles chinoises) pour traiter la maladie étudiée dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude.

15. Chirurgie majeure (telle que définie dans l'annexe 1 ; par exemple, chirurgie GI, ablation ou biopsie de métastase cérébrale) dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgies laparoscopiques antérieures (par exemple, néphrectomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude. Chirurgie mineure (par exemple, excision simple, extraction dentaire) dans les 5 jours précédant la première dose du traitement de l'étude. La cicatrisation complète de la plaie de la chirurgie majeure ou mineure doit être survenue au moins avant la première dose du traitement de l'étude.

    -Note : Les biopsies tumorales fraîches doivent être effectuées au moins 5 jours avant la première dose du traitement de l'étude. Les sujets avec des complications cliniquement pertinentes persistantes provenant d'interventions chirurgicales antérieures, y compris les biopsies, ne sont pas éligibles.

16. Autres troubles cliniquement significatifs :

    1. Infections actives nécessitant un traitement systémique (les antibiotiques prophylactiques sont autorisés).
    2. Hypothyroïdie symptomatique non compensée pharmacologiquement.
    3. Femmes enceintes ou allaitantes.

    4. Infection connue avec hépatite B ou C aiguë ou chronique, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu ou maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA), sauf pour les sujets répondant à tous les critères suivants :

       • Sous traitement antirétroviral stable.
       • Cellules T CD4+ > 200 par microlitre.
       • Charge virale indétectable. Note : Le test VIH sera effectué au dépistage si et comme requis par la réglementation locale. Note : Pour être éligibles, les participants prenant des inhibiteurs du CYP (par exemple, zidovudine, ritonavir, cobicistat, didanosine) ou des inducteurs du CYP3 (éfavirenz) doivent passer à un régime différent n'incluant pas ces médicaments 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Les thérapies antirétrovirales (TAR) doivent avoir été reçues pendant au moins 4 semaines avant la première dose. Note : Les comptes de cellules T CD4+ et la charge virale sont surveillés selon les normes de soins par le prestataire de soins de santé local.
17. Antécédents de transplantation d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
18. Antécédents de maladie psychiatrique susceptible d'interférer avec la capacité de respecter les exigences du protocole ou de donner un consentement éclairé.
19. Autres conditions qui, de l'avis de l'investigateur, compromettraient la sécurité du patient ou la capacité du patient à respecter l'étude.