Faa­si 2 -tutkimus Zanzalintinibista potilaille, joilla on uusiutunut tai etäpesäkkeinen hajuaistin neuroblastoma

Osallistumiskriteerit:

Kaikkien koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit, jotta he ovat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

1. Koehenkilöt ≥18 vuotta, joilla on histologisesti todistettu R/M ONB.
2. Ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon
3. Mitattu sairaus RECIST 1.1:n mukaisesti
4. Suorituskyky ECOG 0 tai 1
5. VEGFR-estäjälle naiivi (R/M ONB:a ei ole koskaan hoidettu VEGFR-estäjillä, mukaan lukien Zanzalintinib)

6. Riittävä elin- ja luuydintoiminta, joka perustuu kaikkien seuraavien laboratoriokriteerien täyttymiseen 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta

   1. Hemoglobiini ≥ 9 g/dL ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä ennen seulontalaboratorionäytteenottoa.
   2. Absoluuttinen neutrofiililuku ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 GI/L) ilman granulosyytti-koloniastimulaattoritekijän tukea 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteenoton aikana.
   3. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/mL ilman verensiirtoa 2 viikon sisällä seulontalaboratorionäytteenoton aikana.

7. Laboratoriomittaukset, munuaisten toiminta:

   1. Kreatiniinipuhdistus ≥ 40 mL/min Cockcroft-Gault-yhtälöllä arvioituna
   2. Virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol kreatiniinia)

8. Laboratoriomittaukset, maksan toiminta:

   1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x ULN.
      Koehenkilöille, joilla on dokumentoitu luustometastaasi, ALP ≤ 5 x ULN.

      Koehenkilöille, joilla on CRPC ja luustometastaasi, ALP ≤ 10 x ULN, jos pääasiassa luukohtainen ALP.

   2. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN (Gilbertin tautia sairastavilla koehenkilöillä ≤ 3 x ULN).
   3. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,2 x normaalin yläraja (ULN).

9. Sukupuolielämää harjoittavien hedelmällisten koehenkilöiden ja heidän kumppaniensa on sovittava käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisyä (määritelty liitteessä A) tutkimuksen aikana ja seuraavien ajanjaksojen ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen (kumpi tahansa on myöhempi).
   Lisäksi tarvitaan ylimääräinen ehkäisymenetelmä, kuten este-ehkaisu (esim. kondomi).
   Lisäksi miesten on sovittava olla luovuttamatta siemennestettä ja naisten on sovittava olla luovuttamatta munasoluja (munasolu, oosyytti) lisääntymistarkoitukseen näiden samojen ajanjaksojen aikana.

   a. 186 päivän ajan zanzalintinibiin viimeisen annoksen jälkeen lapsen hankintakykyisille naisille (WOCBP) tai 96 päivän ajan zanzalintinibiin viimeisen annoksen jälkeen miehille

10. Lapsen hankintakykyiset naiskoehenkilöt eivät saa olla raskaana seulonnassa.
    Naikkoehenkilöitä pidetään lapsen hankintakykyisinä, ellei yksi seuraavista kriteereistä täyty: pysyvä sterilisaatio (hysterektomia, kaksipuolinen salpingektomia tai kaksipuolinen ooforektomia) tai dokumentoitu vaihdevuodetila (määritelty 12 kuukauden amenorreana yli 45-vuotiaalla naisella ilman muita biologisia tai fysiologisia syitä.
    Lisäksi alle 55-vuotiailla naisilla on oltava seerumin follikkelia stimuloiva hormoni [FSH] -taso > 40 mIU/mL vaihdevuosien vahvistamiseksi).
    Huom: Dokumentointi voi sisältää sairauskertomusten tarkastelua, lääketieteellistä tutkimusta tai lääketieteellisen historian haastattelua tutkimuspaikan henkilökunnan toimesta.
11. Kyky ymmärtää ja noudattaa protokollavaatimuksia ja on allekirjoitettava tietoon perustuva suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Kaikki potilaat

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista poissulkemiskriteereistä, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen:

1. Aiempi sädehoito luustometastaasille 2 viikon sisällä ja mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä tai systeeminen hoito radionuklidilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta; jatkuvat merkitykselliset komplikaatiot aiemmasta sädehoidosta eivät ole oikeutettuja.
2. Aktiivinen CNS-sairaus (koehenkilöt, joilla on oireettomia ja vakaita, hoidettuja CNS-lesioita, jotka ovat olleet ilman kortikosteroideja, sädehoitoa tai muuta CNS-suuntautunutta hoitoa vähintään 4 viikkoa, eivät katsota aktiivisiksi)
3. Punasolujen verensiirtoriippuvuus, määriteltynä vaatimuksena enemmän kuin 2 yksikköä pakattuja punasoluja 4 viikon ajanjakson aikana ennen seulontaa.
   Punasolujen verensiirrot ovat sallittuja seulonta-ajanjakson aikana ja ennen rekisteröintiä hemoglobiinin osallistumiskriteerin täyttämiseksi.
4. Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinasi-inhibiittorin (mukaan lukien Zanzalintinib) saanti 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
5. Minkä tahansa tyyppisen sytotoksisen, biologisten tai muun systeemisen syöpähoitojen (mukaan lukien kokeellisten) saanti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
6. Nykyinen osallistuminen toiseen interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen

7. Samanaikainen antikoagulaatio suun kautta annettavilla antikoagulantteilla (esim. varfariini, suorat trombiini-inhibiittorit) ja verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli).

   Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

   1. Matalan annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydänsuojaukseen (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaisesti) ja matalan annoksen matalan molekyylipainoiset hepariinit (LMWH).
   2. LMWH:n terapeuttiset annokset tai antikoagulaatio suorilla faktorin Xa -inhibiittoreilla rivaroksabaani, edoksabaani tai apiksabaani koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettua aivometastaasia ja jotka ovat vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta.

   Huom: Koehenkilöiden on lopetettava suun kautta annettavat antikoagulantit 3 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta, kumpi on pidempi.

8. Aiemman pahanlaatuisen kasvaimen historia muuta kuin parantavasti hoidettua pahanlaatuista kasvainta alle 5 vuoden sisällä.
   Koehenkilöt, joilla on seuraavat diagnoosit, ovat poikkeus ja voivat osallistua, jos ≥ 1 vuosi ilman aktiivisen taudin todisteita ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.:

   1. Ei-melanooma ihosyövät ilman nykyistä taudin todistetta
   2. Melanooma in situ ilman nykyistä taudin todistetta
   3. Paikallistunut eturauhassyöpä, jolla eturauhasen spesifinen antigeeni on <1 ng/mL
   4. Hoidettu tai paikallistunut hyvin erilaistunut kilpirauhassyöpä
   5. Hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ
   6. Hoidettu rinnan duktaalinen/lobulaarinen karsinooma in situ

9. Koehenkilöllä on hallitsematon, merkittävä samanaikainen tai viimeaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraaviin tiloihin:

   1. Epävakaat tai heikentyvät sydän- ja verisuonihäiriöt:

      • New York Heart Association-luokan 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, luokka 2 tai korkeampi, epävakaa angina pectoris, uusi angina, vakavat sydämen rytmihäiriöt (esim. kammiovärinä, kammiovärinä, Torsades de pointes).
      • Hallitsematon hypertensio, määriteltynä jatkuvana verenpaineena (BP) > 140 mm Hg systolinen tai > 90 mm Hg diastolinen optimaalisesta antihypertensiivisestä hoidosta huolimatta.
      • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti tai muu kliinisesti merkittävä valtimoveritulppa ja/tai iskeeminen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
      • Keuhkoveritulppa (PE) tai syvä laskimotulppa (DVT) tai aiempi kliinisesti merkittävä laskimotapahtuma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.

      Huom: Koehenkilöt, joilla on DVT-diagnoosi 6 kuukauden sisällä, ovat sallittuja, jos oireettomia ja vakaita seulonnassa ja ovat vakaalla antikoagulantin annoksella vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta.

      Huom: Koehenkilöt, jotka eivät vaadi aiempaa antikoagulaatiohoitoa, voivat olla oikeutettuja, mutta asiasta on keskusteltava ja hyväksyttävä päätutkijan toimesta.

      • Aiempi myokardiitin historia
      • Friderician kaavalla laskettu korjattu QT-väli (QTcF) > 480 ms 14 päivän sisällä elektrokardiogrammin (EKG) mukaan ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.

      Huom: EKG-arviointeja suoritetaan kolminkertaisesti, ja näiden 3 peräkkäisen tuloksen keskiarvo QTcF:lle käytetään kelpoisuuden määrittämiseen.

   2. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriöt, mukaan lukien ne, joihin liittyy korkea perforaatio- tai fistelimuodostumisriski, ja imeytymishäiriöoireyhtymä.

      • Ulkoisista sisäelimistä ruoansulatuskanavaan tunkeutuvat kasvaimet
      • Aktiivinen mahahaava, tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireileva koolangiitti tai umpilisäketulehdus tai akuutti haimatulehdus
      • Suolen, mahalaukun tai haiman tai sappitien akuutti tukos 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, ellei tukoksen syy ole ehdottomasti hoidettu ja koehenkilö on oireeton
      • Vatsafisteli, ruoansulatuskanavan perforaatio, suolitukos tai vatsaontelon absessi 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
        Huom: Vatsaontelon absessin täydellinen paraneminen on vahvistettava ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
      • Tunnettu mahalaukun tai ruokatorven varikosit
      • Askiitti, pleuraefuusio tai perikardiaalineste, joka vaatii dreenauksen viimeisten 4 viikon aikana
      • Kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (CHILD-PUGH B tai C).
   3. Genitourinaarinen verenvuoto: Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemeesi tai hemoptysi > 0,5 teelusikallista (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävän verenvuodon historia (esim. keuhkojen verenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
   4. Virtsan proteiini ≥ ++ tai 24 h virtsan proteiini > 1,0 g virtsan analyysin osoittamana.
      Hemodialyysin tai peritoneaalisen dialyysin tarve.
   5. Oireilevat onteloiset keuhkolaisiot tai endobronkiaalinen sairaus (oireettomat tai säteillyt laisiot sallittuja)
   6. Laisiot, jotka tunkeutuvat tai ympäröivät mitä tahansa pääverisuonia
10. Vakava parantumaton haava/haavaava/ luunmurtuma.
    Huom: parantumattomat haavat tai haavaumat ovat sallittuja, jos ne johtuvat kasvaimiin liittyvistä ihovaurioista.
11. Useiden suun kautta otettavien lääkkeiden vaikuttavien tekijöiden läsnäolo (kuten nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli ja suolitukos, jotka vaikuttavat merkittävästi lääkkeen annosteluun ja imeytymiseen);
12. Raskaana tai imettävä naiskoehenkilöt
13. Tunnettu yliherkkyys mihin tahansa tutkimuslääkkeistä, metaboliiteista tai muotoiluaineista
14. Mikä tahansa täydentävä lääkitys (esim. rohdoslisä tai perinteinen kiinalainen lääkitys) tutkittavan sairauden hoitoon 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.

15. Suuri leikkaus (määritelty liitteessä 1; esim. GI-leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
    Aiemmat laparoskopiset leikkaukset (esim. nefrektomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
    Pieni leikkaus (esim. yksinkertainen poisto, hampaiden poisto) 5 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
    Täydellinen haavan paraneminen suuresta tai pienestä leikkauksesta on tapahtunut vähintään ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.

    -Huom: Tuoreet kasvainbiopsiat tulisi suorittaa vähintään 5 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkityksen annosta.
    Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkityksellisiä jatkuvia komplikaatioita aiemmista kirurgisista toimenpiteistä, mukaan lukien biopsiat, eivät ole oikeutettuja.

16. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt:

    1. aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa (profylaktiset antibiootit ovat sallittuja).
    2. Farmakologisesti kompensoimaton, oireileva kilpirauhasen vajaatoiminta
    3. Raskaana tai imettävä naiskoehenkilöt

    4. Tunnettu akuutin tai kroonisen hepatiitti B:n tai C:n, tunnetun ihmisen immunikatoviruksen (HIV) tai hankitun immunikatoviruksen (AIDS) liittyvän sairauden infektio, paitsi koehenkilöt, jotka täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

       • Vakaalla retroviraalisella hoidolla
       • CD4+ T-solut > 200 mikrolitraa kohti
       • Havaitsematon virustaivutus.
         Huom: HIV-testaus suoritetaan seulonnassa, jos ja miten paikalliset määräykset vaativat Huom: Oikeutettujen osallistujen, jotka käyttävät CYP-inhibiittoreita (esim. tsidovudiini, ritonaviiri, kobisistaatti, didanosiini) tai CYP3-indusoijia (efavirensi), on vaihdettava toiseen hoitosuunnitelmaan, joka ei sisällä näitä lääkkeitä 7 päivää ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.
         Anti-retroviraalisten hoitojen (ART) on oltava saatu vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.
         Huom: CD4+ T-solujen määrää ja virustaivutusvaltaa seurataan paikallisen terveydenhuollon tarjoajan toimesta standardin mukaisesti.
17. Kiinteiden elinten tai allogeenisen kantasolusiirron historia
18. Psyykkisen sairauden historia, joka todennäköisesti häiritsee protokollavaatimusten noudattamisen tai tietoon perustuvan suostumuksen antamisen kykyä.
19. Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä vaarantaisivat potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn noudattaa tutkimusta