NO Re-excision MelanomA - NORMA 2 (NORMA-2)
多施設共同第3相ランダム化比較試験：NO再切除メラノーマ - NORMA 2
この多施設共同、第III相ランダム化比較試験は、皮膚メラノーマの完全な一次切除後の再切除を省略することが患者の転帰に影響を与えるかどうかを評価します。 合計1,749人のpT1b-pT4b皮膚メラノーマ患者で、転移の証拠がない患者が、現在のガイドラインに従った標準的な再切除群と再切除なし群のいずれかにランダム化されます。 センチネルリンパ節生検および補助的全身療法は、両群で適応に応じて実施されます。
主要目的は、両群間の無再発生存期間（RFS）を比較することです。 副次目的には、全生存期間（OS）、局所再発率、経路中およびリンパ節転移の再発、無遠隔転移生存期間（DMFS）、外科的罹病率、生活の質、および医療経済的転帰の比較が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
この多施設共同第III相ランダム化比較非劣性試験は、原発性皮膚悪性黒色腫の完全診断的切除後の再切除を省略することの腫瘍学的安全性と臨床的影響を評価します。 現在のガイドラインではBreslow厚に応じて1〜2 cmのマージンでの再切除が推奨されていますが、すべての患者におけるこの処置の臨床的利益は依然として不確かです。
組織学的に確認されたpT1b-pT4b（AJCC第8版）皮膚悪性黒色腫の患者で、腫瘍を含まないマージンでの完全な原発切除を受けており、領域または遠隔転移の証拠がない患者を、ローカルプロトコルに従った標準的再切除（対照群）または再切除の省略（試験群）のいずれかに1:1の比率でランダム化します。 センチネルリンパ節生検（SLNB）は現在のガイドラインとローカルプラクティスに従って実施され、治療医の判断で選択された患者では省略される場合があります。 ランダム化は腫瘍T病期とSLNB状態で層別化され、補助的全身療法は国のガイドラインに従って許可されます。
再切除は実施される場合、初期診断的切除の12週間以内に行われ、外科的マージンの文書化や検体の病理学的評価を含む標準化された外科的原則に従うべきです。 患者は現在の臨床ガイドラインに従って最大5年間追跡されます。 再発は局所、領域内、リンパ節、または遠隔に分類され、可能な限り組織学的確認が得られます。 再発の管理と全身療法の使用は治療医の判断に委ねられ、研究を通じて記録されます。
腫瘍学的アウトカムに加えて、この研究はClavien-Dindoシステムに従って分類された術後合併症や再建処置の必要性を含む外科的罹患率を評価します。 患者報告アウトカムは縦断的に収集され、検証済みの質問票を用いて健康関連QOLと瘢痕関連アウトカムを評価します。 健康経済評価には、医療および社会的観点からの費用効果分析と費用効用分析が含まれ、モデルベースのアプローチを用いた生涯期間における資源使用、生産性損失、質調整生存年を組み込みます。
この試験は、再切除と非再切除間の無再発生存を比較する非劣性試験として設計されています。 サンプルサイズは、事前定義されたマージンに関する非劣性を検出するのに十分で、これは5年無再発生存の許容可能な絶対的減少5%に対応します。 時間依存エンドポイントは、Kaplan-Meier法と層別化因子で調整されたCox比例ハザードモデルを用いて分析され、ハザード比と90%信頼区間が報告されます。 主要解析はITT原則に従い、支持的なプロトコル解析が行われます。 二次エンドポイントは、時間依存および二値アウトカムに適した回帰法を用いて分析され、縦断的患者報告アウトカムは混合効果モデルで評価されます。 感度解析は、補助的全身療法がアウトカムに及ぼす潜在的な影響を評価します。 無効性のための中間解析は、イベントの一部が発生した後に計画されています。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Y. (Yvonne) M. Schrage, MD PhD
- 電話番号：020 512 9111
- メール：y.schrage@nki.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：M. (Marieke) T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 電話番号：020 512 2546
- メール：m.goodijk@nki.nl
研究場所
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's-Hertogenbosch、オランダ
- 募集
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
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コンタクト：
- M. (Maud) Bessems
- 電話番号：073 553 2000
- メール：ma.bessems@jbz.nl
-
Alkmaar、オランダ
- 募集
- Noordwest Ziekenhuisgroep
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コンタクト：
- G. A. (Gea) Gooiker
- 電話番号：072 548 4444
- メール：ga.gooiker@nwz.nl
-
Almere Stad、オランダ
- 募集
- Flevoziekenhuis
-
コンタクト：
- S. (Sanne) A. L. Bartels
- 電話番号：036 868 8888
- メール：sbartels@flevoziekenhuis.nl
-
Amsterdam、オランダ
- 募集
- Antoni van Leeuwenhoek
-
コンタクト：
- M. (Marieke) T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 電話番号：020 512 2546
- メール：m.goodijk@nki.nl
-
コンタクト：
- M. (Marieke). T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 電話番号：020 512 2546
- メール：norma2@nki.nl
-
Apeldoorn、オランダ
- 募集
- Gelre Ziekenhuizen
-
コンタクト：
- J. (Jens) Homan
- 電話番号：088 105 3300
- メール：j.homan@gelre.nl
-
Arnhem、オランダ
- 募集
- Rijnstate Ziekenhuis
-
コンタクト：
- N. (Niek) Hugen
- 電話番号：088 005 8888
- メール：nhugen@rijnstate.nl
-
Eindhoven、オランダ
- まだ募集していません
- Catharina Ziekenhuis
-
コンタクト：
- G. (Grard) A. P. Nieuwenhuijzen
- 電話番号：040 239 9111
- メール：grard.nieuwenhuijzen@catharinaziekenhuis.nl
-
Enschede、オランダ
- 募集
- Medisch Spectrum Twente
-
コンタクト：
- A.E. (Anneriet) Dassen
- 電話番号：053 487 2000
- メール：a.dassen@mst.nl
-
Gouda、オランダ
- まだ募集していません
- Groene Hart Ziekenhuis
-
コンタクト：
- A. (Anne) van Beurden
- 電話番号：0182 505 050
- メール：anne.van.beurden@ghz.nl
-
Groningen、オランダ
- まだ募集していません
- Martini Ziekenhuis
-
コンタクト：
- H.A. (Henriette) Schuttevaer
- 電話番号：050 524 5245
- メール：henriette.schuttevaer@mzh.nl
-
Hilversum、オランダ
- まだ募集していません
- Tergooi Mc
-
コンタクト：
- A.A. (Alwine) Hellingman
- 電話番号：088 753 1753
- メール：ahellingman@tergooi.nl
-
Hoorn、オランダ
- まだ募集していません
- Dijklander Ziekenhuis
-
コンタクト：
- D.J.A. (Eric) Sonneveld
- 電話番号：0229 257 257
- メール：d.j.a.sonneveld@dijklander.nl
-
Leiden、オランダ
- まだ募集していません
- Alrijne Ziekenhuis
-
コンタクト：
- C.C. (Carmen) van der Pol
- 電話番号：071 582 8282
- メール：ccvanderpol@alrijne.nl
-
Leiden、オランダ
- 募集
- Leids Universitair Medisch Centrum
-
コンタクト：
- J. (Jos) A. van der Hage
- 電話番号：071 526 9111
- メール：j.a.van_der_hage@lumc.nl
-
Maastricht、オランダ
- まだ募集していません
- Maastricht UMC
-
コンタクト：
- K.B.M.I. (Kristien) Keymeulen
- 電話番号：043 387 6543
- メール：k.keymeulen@mumc.nl
-
Rotterdam、オランダ
- まだ募集していません
- Maasstad ziekenhuis
-
コンタクト：
- A.M.M.J. (Annique) Pieters
- 電話番号：010 291 1911
- メール：pietersA@maasstadziekenhuis.nl
-
The Hague、オランダ
- まだ募集していません
- Haga Ziekenhuis
-
コンタクト：
- I. (Ilse) Jannink
- 電話番号：070 210 0000
- メール：i.jannink@hagaziekenhuis.nl
-
The Hague、オランダ
- 募集
- Haaglanden Medisch Centrum
-
コンタクト：
- M. (Marieke) E. Straver
- 電話番号：088 979 7900
- メール：m.straver@haaglandenmc.nl
-
Utrecht、オランダ
- 募集
- Diakonessenhuis
-
コンタクト：
- B. (Barbara) Molenkamp
- 電話番号：088 250 5000
- メール：bmolenkamp@diakhuis.nl
-
Utrecht、オランダ
- まだ募集していません
- St. Antonius Ziekenhuis
-
コンタクト：
- E.L. (Emily) Postma
- 電話番号：088 320 3000
- メール：e.postma@antoniusziekenhuis.nl
-
Zwolle、オランダ
- まだ募集していません
- Isala ziekenhuis
-
コンタクト：
- A.B. (Anne-Brecht) Francken
- 電話番号：088 624 5000
- メール：a.b.francken@isala.nl
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者は同意時に18歳以上であること
- 患者のECOGパフォーマンススコアが0から2の間であること
- 組織学的に確認されたpT1b～pT4b（TNM AJCC第8版）の皮膚原発性黒色腫であること
対象となる組織学的サブタイプは以下の通り:
- 表在拡大型黒色腫（SSM）
- 結節型黒色腫（NM）
- 原発性黒色腫は診断的切除により除去され、浸潤性黒色腫および上皮内黒色腫に対して少なくとも1mmの腫瘍フリーマージンが必要
- 患者はインフォームドコンセントを提供し、治療プロトコルとフォローアップ計画に従うこと
- 担当医師が判断した、当該黒色腫を除いた診断時からの余命が少なくとも5年以上であること
過去のがんの生存者は、以下のすべての基準を満たし文書化されている場合に適格:
- 患者はすべての既往悪性腫瘍に対して根治的治療を受けていること
- 余命が少なくとも5年以上であること
- 担当医師により、既往悪性腫瘍の再発リスクが低いと判断されていること
除外基準:
- 非皮膚性黒色腫（ブドウ膜、粘膜）
- 肢端黒色腫
- 悪性黒子型黒色腫（LMM）
- デスモプラスチック黒色腫
- 神経向性黒色腫
- スピッツ黒色腫／悪性スピッツ腫瘍黒色腫
- 衛星病変、経路黒色腫または肉眼的黒色腫転移
- 黒色腫の診断が不確実な場合（いわゆる「悪性化能不明のメラノサイト性病変」MELTUMPまたはSTUMP）
- その他の非SSMまたは非NMサブタイプ
- シェーブ切除、掻爬またはコア生検により除去された黒色腫
- 原発腫瘍切除後の欠損部に対し、すでに局所皮弁再建術を受けている患者
- 既往または同時発生（すなわち、第二原発）の浸潤性黒色腫の既往
- 多発性黒色腫
- 過去のセンチネルリンパ節生検（SLNB）を除き、別の機会にリンパ節郭清術を受けている患者
- 過去5年以内の余命5年未満の追加固形腫瘍または血液悪性腫瘍
- 臓器移植の既往
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：アームA（対照群）：再切除
再切除（局所プロトコルに基づき、1～2 cmのマージン）
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再切除前に、局所麻酔が行われる前に、定規を用いてマージンを測定し、患者の皮膚上にマークを付けます。
診断的切除のメラノーマフリーマージンは、再切除マージンから差し引くことができます。
再切除は、その全長にわたって再切除マージンに沿って垂直に切り下げ、必要なマージンに達するか、深さで筋膜に達するまで行う必要があります。
筋膜の切除は、切除を行う外科医の裁量に委ねられます。
静脈や神経などの解剖学的構造は、明らかに腫瘍に関与していない場合、保存することが認められます。
メラノーマが≥pT3aの場合、外科医の好みに応じて1〜2センチメートルのマージンが認められます。
再切除中に採取されたマージンの量（mm単位）は、外科医によって周術期に手術報告書に文書化する必要があります。
標本は解剖学的ナビゲーションのためにマークを付け、病理学的評価のために送付する必要があります。
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実験的：腕B（実験的）：再切除なし
再切除なし
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患者が再切除なし治療群にランダム化された場合、原発腫瘍部位に対して何らかの処置を行う必要はありません。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無再発生存期間 (RFS)
時間枠：ランダム化から、悪性黒色腫の再発または悪性黒色腫関連死亡の初回発生まで、最大5年間評価されました。
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RFSは、無作為化から最初の黒色腫再発または黒色腫関連死亡までの時間として定義され、どちらか早く発生した方が採用されます。 新たな原発性黒色腫および/または上皮内黒色腫は登録されますが、RFSの主要評価項目のイベントとはみなされません。 |
ランダム化から、悪性黒色腫の再発または悪性黒色腫関連死亡の初回発生まで、最大5年間評価されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全生存期間（OS）
時間枠：ランダム化からあらゆる原因による死亡まで、最大5年間評価される。
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OSは、死亡原因に関わらず、無作為化から死亡までの時間として定義されます。
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ランダム化からあらゆる原因による死亡まで、最大5年間評価される。
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局所再発率 (LRR)
時間枠：ランダム化時から最長5年間まで
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LRRは、研究集団内での局所再発の頻度と定義されます。
局所再発は、瘢痕内および／または2 cm以内のいかなる衛星転移における再発と定義されます。
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ランダム化時から最長5年間まで
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輸送中転移の再発率
時間枠：ランダム化から5年まで
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研究集団内で発生する経過中転移の再発頻度として定義される経過中転移の再発率。
経過中転移とは、原発病変から2cm以上離れた部位に生じる皮膚または皮下転移で、領域リンパ節領域を越えないものを指します。
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ランダム化から5年まで
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リンパ節転移の再発率
時間枠：ランダム化から5年まで
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リンパ節転移の再発率。これは、研究対象集団内におけるリンパ節転移の頻度として定義されます。
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ランダム化から5年まで
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遠隔転移無増悪生存期間 (DMFS)
時間枠：無作為化から遠隔転移の初発まで、最長5年間評価
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DMFS、無作為化から遠隔転移の発症までの期間と定義される。
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無作為化から遠隔転移の初発まで、最長5年間評価
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外科的合併症率
時間枠：手術日から手術後30日まで
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Clavien-Dindo手術分類による手術合併症発生率と再建手術の頻度
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手術日から手術後30日まで
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生活の質（EORTC QLQ-C30）
時間枠：ベースライン、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月。
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生活の質は、European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30) を用いて評価しました。
スコアは0から100の範囲で、高いスコアは機能尺度ではより良い機能と生活の質を示し、症状尺度ではより悪い症状を示します。
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ベースライン、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月。
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生活の質 (FACT-M メラノーマ手術スケール)
時間枠：ベースライン、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月。
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生活の質は、がん治療機能評価-メラノーマ（FACT-M）を用いて評価されます。
スコアは0から96の範囲で、スコアが高いほど生活の質が低いことを示します。
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ベースライン、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、24ヶ月。
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生活の質（がん心配尺度）
時間枠：ベースライン、3、6、12、24か月。
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8項目のCancer Worry Scale (CWS)を用いて評価されたがん関連の心配。
各項目は1（全くない）から4（非常に多い）までの4段階で採点される。
合計スコアは8から32の範囲であり、スコアが高いほどがん関連の心配が大きいことを示す。
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ベースライン、3、6、12、24か月。
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生活の質 (POSAS)
時間枠：ランダム化後3か月および12か月。
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患者が患者・観察者瘢痕評価尺度（POSAS）の患者用部分を用いて主観的に評価した瘢痕の質。
患者用尺度は、5段階（1＝関連なし、5＝極めて関連あり）で評価される18項目から構成される。
総合スコアは18点から90点の範囲であり、スコアが高いほど瘢痕の質が悪いことを示す。
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ランダム化後3か月および12か月。
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医療技術評価 (EQ-5D-5L)
時間枠：無作為化後3か月、6か月、12か月
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健康関連QOL（生活の質）は、EuroQol 5-Dimension 5-Level（EQ-5D-5L）質問票を用いて評価されました。 この尺度は5つの次元（移動能力、セルフケア、日常活動、痛み／不快感、不安／抑うつ）を含み、それぞれに5段階の重症度があります。 回答は0未満（死より悪い状態）から1（完全な健康）までの効用指数スコアに変換され、スコアが高いほど健康状態が良好であることを示します。 さらに、患者は視覚的アナログ尺度（EQ VAS）で全体的な健康状態を0（想像しうる最悪の健康状態）から100（想像しうる最良の健康状態）の範囲で評価し、スコアが高いほど健康状態が良好であると認識されていることを示します。 |
無作為化後3か月、6か月、12か月
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ヘルステクノロジー評価（iMCQ）
時間枠：無作為化後3、6、12か月
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医療資源利用はiMTA医療消費質問票（iMCQ）を用いて評価した。
この質問票は過去3か月間の医療資源の使用状況を測定し、医療提供者（例：一般開業医、専門医、セラピスト）との接触、入院、救急受診、薬物使用、およびインフォーマルケアを含む。 資源使用は頻度（例：訪問回数、日数、時間数）として報告される。 値が高いほど、医療資源の利用が大きいことを示す。 |
無作為化後3、6、12か月
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医療技術評価 (iPCQ)
時間枠：無作為化後3、6、12ヶ月
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生産性損失は、iMTA生産性コスト質問票（iPCQ）を使用して評価されます。
この質問票は、過去3か月間の生産性損失を測定し、欠勤（有給労働から欠席した日数）、プレゼンティズム（労働中の生産性低下、0 [労働不能] から10 [通常の生産性] のスケールで評価）、および無償労働の損失を含みます。
値が高いほど、生産性損失が大きいことを示します。
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無作為化後3、6、12ヶ月
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
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- NetherlandCI
- NL-OMON57910 (レジストリ識別子：ICTRP)
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