NO Re-excision MelanomA - NORMA 2 (NORMA-2)
다기관 3상 무작위 대조 임상시험: NO 재절제 흑색종 - NORMA 2
이 다기관, 3상 무작위 대조 시험은 피부 흑색종의 완전한 일차 절제 후 재절제를 생략하는 것이 환자 결과에 영향을 미치는지 평가합니다. 전이 증거가 없는 pT1b-pT4b 피부 흑색종 환자 총 1,749명이 현재 지침에 따른 표준 재절제 또는 재절제 없음 중 하나에 무작위 배정됩니다. 두 그룹 모두에서 적응증에 따라 감시 림프절 생검 및 보조 전신 치료가 수행됩니다.
주요 목적은 두 그룹 간의 무재발 생존율(RFS)을 비교하는 것입니다. 2차 목적에는 전체 생존율(OS), 국소 재발률, 도중 및 림프절 전이 재발, 무원격전이 생존율(DMFS), 수술적 이환율, 삶의 질 및 보건경제학적 결과 비교가 포함됩니다.
연구 개요
상세 설명
이 다기관, 3상 무작위 대조 비열등성 시험은 원발성 피부 흑색종의 완전한 진단적 절제 후 재절제 생략의 종양학적 안전성과 임상적 영향을 평가합니다. 현재 가이드라인은 Breslow 두께에 따라 1-2cm의 마진을 두고 재절제를 권장하지만, 모든 환자에서 이 시술의 임상적 이점은 여전히 불확실합니다.
조직학적으로 확인된 pT1b-pT4b(AJCC 8판) 피부 흑색종 환자로서 종양이 없는 마진을 포함한 완전한 일차 절제를 받았고 국소 또는 원격 전이가 없는 증거를 보이는 환자를 1:1 비율로 무작위 배정합니다. 대조군은 지역 프로토콜에 따른 표준 재절제를, 실험군은 재절제 생략을 받게 됩니다. 감시 림프절 생검(SLNB)은 현재 가이드라인과 지역 관행에 따라 수행되며, 치료 의사의 재량에 따라 선택된 환자에서 생략될 수 있습니다. 무작위 배정은 종양 T 병기와 SLNB 상태에 따라 층화되며, 국가 가이드라인에 따라 보조 전신 치료가 허용됩니다.
재절제는 수행될 경우 초기 진단적 절제 후 12주 이내에 이루어져야 하며, 수술 마진의 기록 및 표본의 병리학적 평가를 포함한 표준화된 수술 원칙을 따라야 합니다. 환자는 현재 임상 가이드라인에 따라 최대 5년 동안 추적 관찰됩니다. 재발은 국소, 도중, 림프절 또는 원격으로 분류되며, 가능할 때마다 조직학적 확인을 얻을 것입니다. 재발의 관리 및 전신 치료의 사용은 치료 의사의 재량에 따르며 연구 전반에 걸쳐 기록됩니다.
종양학적 결과 외에도, 이 연구는 Clavien-Dindo 시스템에 따라 분류된 수술 후 합병증 및 재건 수술 필요성을 포함한 수술적 이환율을 평가합니다. 환자 보고 결과는 검증된 설문지를 사용하여 건강 관련 삶의 질 및 흉터 관련 결과를 평가하기 위해 종단적으로 수집됩니다. 건강 경제적 평가는 의료 및 사회적 관점에서 비용 효과성 및 비용 효용 분석을 포함하며, 모델 기반 접근법을 사용하여 평생에 걸친 자원 사용, 생산성 손실 및 질 조정 생명년을 통합합니다.
이 시험은 재절제와 재절제 없음 사이의 재발 없는 생존을 비교하기 위한 비열등성 연구로 설계되었습니다. 표본 크는 사전 정의된 마진에 대한 비열등성을 탐지하기에 충분하며, 이는 5년 재발 없는 생존에서 허용 가능한 절대 감소 5%에 해당합니다. 시간-사건 종점은 Kaplan-Meier 방법과 층화 요인으로 조정된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 분석되며, 위험 비와 90% 신뢰 구간이 보고됩니다. 일차 분석은 의도 치료 원칙을 따르며, 지원적인 프로토콜 준수 분석이 포함됩니다. 이차 종점은 시간-사건 및 이진 결과에 대한 적절한 회귀 방법을 사용하여 분석되며, 종단적 환자 보고 결과는 혼합 효과 모델을 사용하여 평가됩니다. 민감도 분석은 보조 전신 치료가 결과에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 평가할 것입니다. 무용성에 대한 중간 분석은 사건의 일부가 발생한 후 계획되어 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Y. (Yvonne) M. Schrage, MD PhD
- 전화번호: 020 512 9111
- 이메일: y.schrage@nki.nl
연구 연락처 백업
- 이름: M. (Marieke) T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 전화번호: 020 512 2546
- 이메일: m.goodijk@nki.nl
연구 장소
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's-Hertogenbosch, 네덜란드
- 모병
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
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연락하다:
- M. (Maud) Bessems
- 전화번호: 073 553 2000
- 이메일: ma.bessems@jbz.nl
-
Alkmaar, 네덜란드
- 모병
- Noordwest Ziekenhuisgroep
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연락하다:
- G. A. (Gea) Gooiker
- 전화번호: 072 548 4444
- 이메일: ga.gooiker@nwz.nl
-
Almere Stad, 네덜란드
- 모병
- Flevoziekenhuis
-
연락하다:
- S. (Sanne) A. L. Bartels
- 전화번호: 036 868 8888
- 이메일: sbartels@flevoziekenhuis.nl
-
Amsterdam, 네덜란드
- 모병
- Antoni van Leeuwenhoek
-
연락하다:
- M. (Marieke) T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 전화번호: 020 512 2546
- 이메일: m.goodijk@nki.nl
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연락하다:
- M. (Marieke). T. Goodijk, MD PhD Candidate
- 전화번호: 020 512 2546
- 이메일: norma2@nki.nl
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Apeldoorn, 네덜란드
- 모병
- Gelre Ziekenhuizen
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연락하다:
- J. (Jens) Homan
- 전화번호: 088 105 3300
- 이메일: j.homan@gelre.nl
-
Arnhem, 네덜란드
- 모병
- Rijnstate Ziekenhuis
-
연락하다:
- N. (Niek) Hugen
- 전화번호: 088 005 8888
- 이메일: nhugen@rijnstate.nl
-
Eindhoven, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Catharina Ziekenhuis
-
연락하다:
- G. (Grard) A. P. Nieuwenhuijzen
- 전화번호: 040 239 9111
- 이메일: grard.nieuwenhuijzen@catharinaziekenhuis.nl
-
Enschede, 네덜란드
- 모병
- Medisch Spectrum Twente
-
연락하다:
- A.E. (Anneriet) Dassen
- 전화번호: 053 487 2000
- 이메일: a.dassen@mst.nl
-
Gouda, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Groene Hart Ziekenhuis
-
연락하다:
- A. (Anne) van Beurden
- 전화번호: 0182 505 050
- 이메일: anne.van.beurden@ghz.nl
-
Groningen, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Martini Ziekenhuis
-
연락하다:
- H.A. (Henriette) Schuttevaer
- 전화번호: 050 524 5245
- 이메일: henriette.schuttevaer@mzh.nl
-
Hilversum, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Tergooi Mc
-
연락하다:
- A.A. (Alwine) Hellingman
- 전화번호: 088 753 1753
- 이메일: ahellingman@tergooi.nl
-
Hoorn, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Dijklander Ziekenhuis
-
연락하다:
- D.J.A. (Eric) Sonneveld
- 전화번호: 0229 257 257
- 이메일: d.j.a.sonneveld@dijklander.nl
-
Leiden, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Alrijne Ziekenhuis
-
연락하다:
- C.C. (Carmen) van der Pol
- 전화번호: 071 582 8282
- 이메일: ccvanderpol@alrijne.nl
-
Leiden, 네덜란드
- 모병
- Leids Universitair Medisch Centrum
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연락하다:
- J. (Jos) A. van der Hage
- 전화번호: 071 526 9111
- 이메일: j.a.van_der_hage@lumc.nl
-
Maastricht, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Maastricht UMC
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연락하다:
- K.B.M.I. (Kristien) Keymeulen
- 전화번호: 043 387 6543
- 이메일: k.keymeulen@mumc.nl
-
Rotterdam, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Maasstad ziekenhuis
-
연락하다:
- A.M.M.J. (Annique) Pieters
- 전화번호: 010 291 1911
- 이메일: pietersA@maasstadziekenhuis.nl
-
The Hague, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Haga Ziekenhuis
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연락하다:
- I. (Ilse) Jannink
- 전화번호: 070 210 0000
- 이메일: i.jannink@hagaziekenhuis.nl
-
The Hague, 네덜란드
- 모병
- Haaglanden Medisch Centrum
-
연락하다:
- M. (Marieke) E. Straver
- 전화번호: 088 979 7900
- 이메일: m.straver@haaglandenmc.nl
-
Utrecht, 네덜란드
- 모병
- Diakonessenhuis
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연락하다:
- B. (Barbara) Molenkamp
- 전화번호: 088 250 5000
- 이메일: bmolenkamp@diakhuis.nl
-
Utrecht, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- St. Antonius Ziekenhuis
-
연락하다:
- E.L. (Emily) Postma
- 전화번호: 088 320 3000
- 이메일: e.postma@antoniusziekenhuis.nl
-
Zwolle, 네덜란드
- 아직 모집하지 않음
- Isala ziekenhuis
-
연락하다:
- A.B. (Anne-Brecht) Francken
- 전화번호: 088 624 5000
- 이메일: a.b.francken@isala.nl
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 환자는 동의 시점에서 18세 이상이어야 합니다
- 환자의 ECOG 수행 점수는 0에서 2 사이여야 합니다
- 조직학적으로 확인된 pT1b - pT4b (TNM AJCC 8판) 단계의 피부 원발성 흑색종
적격한 조직학적 아형은 다음과 같습니다:
- 표면확산흑색종 (SSM)
- 결절흑색종 (NM)
- 원발성 흑색종은 진단적 절제술로 제거되었어야 하며, 침습성 흑색종 및 모든 제자리 흑색종에 대해 최소 1mm의 종양 없는 여유를 가져야 합니다
- 환자는 정보에 입각한 동의를 제공하고 치료 프로토콜 및 추적 계획을 준수해야 합니다
- 조사관에 의해 결정된 대로, 해당 흑색종을 고려하지 않고 진단 시점부터 최소 5년의 기대 수명
이전 암 생존자는 다음 기준이 모두 충족되고 문서화된 경우 적격합니다:
- 환자는 모든 이전 악성 종양에 대해 잠재적 치료적 치료를 받았습니다
- 기대 수명은 최소 5년이어야 하며
- 환자는 주치의에 의해 이전 악성 종양의 재발 위험이 낮은 것으로 간주됩니다
제외 기준:
- 비피부 흑색종 (포도막, 점막)
- 말단 흑색종
- 악성 흑색점 (LMM)
- 섬유형 흑색종
- 신경성 흑색종
- 스피츠 흑색종/악성 스피츠 종양 흑색종
- 위성, 전이 중 흑색종 또는 육안적 흑색종 전이
- 흑색종 진단 불확실, 즉 소위 '악성 가능성이 불확실한 멜라닌세포 병변' (MELTUMP 또는 STUMP)
- 기타 비-SSM 또는 NM 아형
- 면도 절제, 괴사 제거 또는 코어 생검으로 제거된 흑색종
- 환자가 이미 원발성 제거 후 결손에 대한 국소 피판 재건술을 받았습니다
- 이전 또는 동시 (즉, 두 번째 원발성) 침습성 흑색종의 병력
- 다발성 흑색종
- 환자가 이전 SLNB를 제외하고, 가능한 배액 림프 영역의 림프절을 제거하기 위해 별도의 시기에 수술을 받았습니다
- 과거 5년 동안 기대 수명이 5년 미만인 추가 고형 종양 또는 혈액학적 악성 종양
- 장기 이식 병력
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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활성 비교기: Arm A (대조군): 재절제
재절제술(국소 프로토콜에 따라 1~2cm 절제 여유를 두고)
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재절제 전, 국소 마취제 투여 전에, 절제 면적을 자로 측정하고 환자의 피부에 표시합니다.
진단 절제에서의 흑색종이 없는 절제 면적은 재절제 절제면에서 차감할 수 있습니다.
재절제는 필요한 절제면에 도달하거나 깊이에서 근막에 도달할 때까지 재절제 절제면을 따라 전체 길이에 걸쳐 수직으로 절개하여 수행해야 합니다.
근막의 제거는 수술 의사의 재량에 맡깁니다.
정맥이나 신경과 같은 해부학적 구조물은 종양에 명확히 침범되지 않은 경우 보존이 허용됩니다.
흑색종 ≥pT3a의 경우, 수술 의사의 선호에 따라 1~2cm 사이의 절제면이 허용됩니다.
재절제 중 취한 절제면의 양(mm 단위)은 수술 의사에 의해 수술 중 수술 보고서에 기록되어야 합니다.
시편은 해부학적 위치 표시를 하고 병리학적 평가를 위해 보내야 합니다.
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실험적: Arm B (실험군): 재절제 없음
재절제 없음
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환자가 재절제 없음 치료 그룹으로 무작위 배정된 경우, 원발 종양 부위에 대한 어떠한 시술도 수행할 필요가 없습니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무재발 생존율 (RFS)
기간: 무작위 배정부터 최초 흑색종 재발 또는 흑색종 관련 사망 발생까지, 최대 5년 동안 평가됨.
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RFS는 무작위 배정 시점부터 첫 번째 흑색종 재발 또는 흑색종 관련 사망 중 먼저 발생한 시점까지의 시간으로 정의됩니다. 새로운 원발성 흑색종 및/또는 제자리 흑색종은 등록됩니다. 그러나 RFS의 주요 종단점에 대한 사건으로 간주되지 않습니다. |
무작위 배정부터 최초 흑색종 재발 또는 흑색종 관련 사망 발생까지, 최대 5년 동안 평가됨.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전체 생존율 (OS)
기간: 무작위 배정 이후부터 모든 원인으로 인한 사망까지, 최대 5년 동안 평가됨.
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OS는 무작위 배정 시점부터 사망 시점까지의 시간으로 정의되며, 사망 원인이 무엇이든 관계없습니다.
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무작위 배정 이후부터 모든 원인으로 인한 사망까지, 최대 5년 동안 평가됨.
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국소 재발률 (LRR)
기간: 무작위 배정 후 최대 5년까지
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LRR는 연구 대상 집단 내 국소 재발의 빈도로 정의됩니다.
국소 재발은 흉터 내 재발 및/또는 2 cm 이내의 모든 위성 전이로 정의됩니다.
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무작위 배정 후 최대 5년까지
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경유 전이의 재발률
기간: 무작위 배정 후 최대 5년
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연구 대상 집단 내에서 발생하는 전이 중간 전이 재발 빈도로 정의되는 전이 중간 전이 재발률.
전이 중간 전이는 원발 병변에서 2cm 이상 떨어져 있지만, 국소 림프절 분지 너머까지는 아닌 피부 또는 피하 전이를 의미합니다. |
무작위 배정 후 최대 5년
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림프절 전이 재발률
기간: 무작위 배정 시점부터 최대 5년까지
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림프절 전이 재발률, 연구 대상군 내 림프절 전이 빈도로 정의됨.
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무작위 배정 시점부터 최대 5년까지
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원격 전이 무병 생존율(DMFS)
기간: 무작위 배정부터 5년까지 평가된 원격 전이의 첫 발생까지
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무작위 배정 시점부터 원격 전이가 발생할 때까지의 시간으로 정의되는 DMFS
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무작위 배정부터 5년까지 평가된 원격 전이의 첫 발생까지
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수술 합병증 발생률
기간: 수술 날짜부터 수술 후 30일까지
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Clavien-Dindo 외과 분류에 따른 수술 합병증 발생률 및 재건 수술 빈도.
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수술 날짜부터 수술 후 30일까지
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삶의 질 (EORTC QLQ-C30)
기간: 기준선, 3, 6, 12, 24개월.
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유럽 암 연구 치료 기구 삶의 질 설문지 코어 30(EORTC QLQ-C30)을 사용하여 삶의 질을 평가했습니다.
점수는 0에서 100까지 범위이며, 점수가 높을수록 기능과 삶의 질이 더 좋은 것(기능 척도의 경우)을 나타내고 증상이 더 심한 것(증상 척도의 경우)을 나타냅니다.
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기준선, 3, 6, 12, 24개월.
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생활의 질(FACT-M 흑색종 수술 척도)
기간: 기준선, 3, 6, 12 및 24개월.
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기능적 암 치료 평가 - 흑색종(FACT-M)을 사용하여 평가한 삶의 질.
점수 범위는 0에서 96점이며, 점수가 높을수록 삶의 질이 더 나쁨을 나타냅니다.
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기준선, 3, 6, 12 및 24개월.
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삶의 질 (암 걱정 척도)
기간: 기준선, 3, 6, 12 및 24개월.
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암 관련 걱정은 8문항 암 걱정 척도(CWS)를 사용하여 평가되었습니다.
각 문항은 1점(전혀 아님)에서 4점(매우 많이)까지의 4점 척도로 채점됩니다.
총점 범위는 8점에서 32점이며, 점수가 높을수록 암 관련 걱정이 더 큰 것을 나타냅니다.
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기준선, 3, 6, 12 및 24개월.
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삶의 질 (POSAS)
기간: 무작위 배정 후 3개월 및 12개월.
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환자가 Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS)의 환자 구성 요소를 사용하여 평가한 주관적 흉터 품질.
환자 척도는 5점 척도(1 = 관련 없음, 5 = 매우 관련 있음)로 채점되는 18개 항목으로 구성됩니다.
총 점수 범위는 18점에서 90점이며, 점수가 높을수록 흉터 품질이 더 나쁨을 나타냅니다.
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무작위 배정 후 3개월 및 12개월.
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보건의료기술평가 (EQ-5D-5L)
기간: 무작위 배정 후 3, 6, 12개월.
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유럽 건강 관련 삶의 질 평가 도구 5차원 5수준(EQ-5D-5L) 설문지를 사용하여 건강 관련 삶의 질을 평가하였습니다. 이 도구는 이동성, 자기 관리, 일상 활동, 통증/불편, 불안/우울증 등 다섯 가지 차원을 포함하며, 각 차원은 심각도에 따라 다섯 가지 수준으로 구분됩니다. 응답은 0 미만(죽음보다 나쁨)에서 1(완전한 건강)까지의 효용 지수 점수로 변환되며, 점수가 높을수록 건강 상태가 더 좋음을 의미합니다. 또한, 환자들은 시각적 상사 척도(EQ VAS)를 사용하여 0(상상할 수 있는 최악의 건강 상태)에서 100(상상할 수 있는 최상의 건강 상태)까지의 범위에서 전반적인 건강 상태를 평가하며, 점수가 높을수록 지각된 건강 상태가 더 좋음을 의미합니다. |
무작위 배정 후 3, 6, 12개월.
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건강기술평가 (iMCQ)
기간: 무작위 배정 후 3, 6, 12개월.
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iMTA 의료 소비 설문지(iMCQ)를 사용하여 의료 이용을 평가했습니다.
이 설문지는 지난 3개월 동안의 의료 자원 사용을 측정하며, 의료 제공자(예: 일반 의사, 전문의, 치료사)와의 접촉, 입원, 응급실 방문, 약물 사용, 비공식 돌봄을 포함합니다.
자원 사용은 빈도(예: 방문 횟수, 일수, 시간)로 보고됩니다.
값이 높을수록 의료 이용이 더 많음을 나타냅니다.
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무작위 배정 후 3, 6, 12개월.
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건강기술평가 (iPCQ)
기간: 무작위 배정 후 3개월, 6개월, 12개월.
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생산성 손실은 iMTA 생산성 비용 설문지(iPCQ)를 사용하여 평가되었습니다.
이 설문지는 지난 3개월 동안의 생산성 손실을 측정하며, 결근(유급 근무에서 결근한 일수), 프레젠티즘(근무 중 생산성 저하, 0[근무 불가]에서 10[정상 생산성]까지의 척도로 점수화), 무급 근무 손실을 포함합니다.
높은 값은 더 큰 생산성 손실을 나타냅니다.
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무작위 배정 후 3개월, 6개월, 12개월.
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공동 작업자 및 조사자
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- NL-OMON57910 (레지스트리 식별자: ICTRP)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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