脊髄性筋萎縮症（SMA）を患う小児患者における副腎&骨合併症 (SMA-ABC)

脊髄性筋萎縮症（SMA）は、専門的な神経細胞である運動ニューロンの機能不全と変性を特徴とする常染色体劣性神経筋疾患であり、これにより運動能力、呼吸、延髄機能に影響を及ぼす進行性の筋萎縮と筋力低下が生じます。 SMAの世界的な発生率は、出生約10,000人に1人とされています。 この疾患は、5番染色体上の生存運動ニューロン1（SMN1）遺伝子のホモ接合性欠失および/または変異によって引き起こされ、SMNタンパク質をコードしています。 SMNタンパク質は、運動ニューロンの生存と健康に不可欠です。

ヒトでは、SMNタンパク質は、5番染色体上にさまざまなコピー数で位置するパラログ遺伝子SMN2によってもコードされています。 SMN1との単一塩基の違い（エクソン7におけるシトシンからチミジンへの変化）により、コードされるSMNタンパク質の大部分は短縮型で不安定です。 SMN2から産生されるSMNタンパク質の約10%は機能性があり、SMN1変異を補うことができます。 したがって、SMAの疾患重症度は主にSMN2コピー数に依存し、コピー数が多いほど軽症型と関連しています。 SMAは、発症年齢と最良運動機能に基づいて5つのタイプ（0,1,2,3,4）に分類されています。 タイプ0は非常にまれな重症型のSMAで、症状は子宮内で始まります。 タイプ1は重症で最も一般的な形態（症例の50-60%）であり、6ヶ月未満で発症し、SMN2コピー数1〜2個と関連しています。 未治療のタイプ1SMAは通常、2歳前に死亡に至ります。対照的に、成人発症の最も軽症な形態であるタイプ4は、SMN2コピー数4個以上と関連しています。

現在、SMA患者の生存率と運動能力を改善することが示されている3つの市販薬があります。

これらの薬剤は、SMN2活性を標的として機能性SMNタンパク質産生を増加させる（リスジプラムおよびヌシネルセン）、または完全に機能するSMN1遺伝子のコピーを導入する（オナセムノゲン・アベパルボベック）ことのいずれかにより作用します。 薬剤は、主要な機能領域を標的とする局所投与（髄腔内ヌシネルセン）、または全身投与（経口リスジプラムおよび静脈内オナセムノゲン・アベパルボベック）が可能です。

2018年に英国で脊髄性筋萎縮症（SMA）の市販薬が導入されて以来、ほとんどのSMA患者、特に小児集団（16歳未満）は、SMNタンパク質産生を増加させる3つの疾患修飾薬の少なくとも1つを試しています。 これらの薬剤は明らかに生存率と換気転帰を改善し、他の機能領域（例：運動能力）にも変化をもたらします。 患者は現在、疾患の自然経過よりも長く生存しています。 細胞培養システムは、SMNタンパク質が破骨細胞刺激因子（OSF）と相互作用し、破骨細胞（骨を分解する細胞）形成の刺激因子を誘導するシグナルカスケードを引き起こすことを示唆しています。 SMAのSmn-/- SMN2マウスモデルでは、マイクロCT分析により骨粗鬆症様骨表現型が認められました。 結果はまた、骨芽細胞分化マーカー、オステオカルシン、オステオポンチン、オステリックスのmRNA発現の低下と、破骨細胞形成率および骨吸収能の増加を示しており、これらすべてはSMAマウスが骨吸収と破骨細胞形成の増加により高い骨代謝回転を有することを示しています。 SMAにおける不動または運動能力の低下、およびそれに続く骨への筋負荷の喪失は、低骨量と骨折リスク増加を伴う続発性骨粗鬆症につながる可能性があります。 SMAにおける先天性骨折の症例報告がありますが、高齢患者でも報告されています。 さらに、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを含むさまざまな小児神経筋疾患間で骨密度（BMD）を比較すると、SMAの小児は最も低いBMDを示しましたが、デュシェンヌ型筋ジストロフィー群ではステロイド使用や脊椎骨折は調整されていませんでした。 SMAコホートでは、歩行可能者と非歩行可能者の間でBMDに有意差が認められ（Zスコア-1.07対-2.70、P<0.05）、歩行可能者と非歩行可能者の平均年齢に差はありませんでした。

これまでで最大の自然経過コホート研究である、SMA特異的薬剤使用前のSMA小児の骨健康に関する研究は2017年に実施され、タイプ1から3のSMA小児85人（SMAタイプ1：24人、SMAタイプ2：44人、SMAタイプ3：17人）を含みましたが、12ヶ月未満の小児および骨代謝に影響を及ぼすことが知られている薬剤や医学的状態（例：コルチコステロイド）を服用している小児は除外されました。 この研究は、SMA小児が若年で低BMDと骨折の高い有病率を有し、SMAタイプ1がすべての骨部位で最も低い面積BMDを示すと結論付けました。 低BMDは、これらの患者で骨折が頻発する外側遠位大腿骨で一般的でしたが、小児の骨粗鬆症基準（国際臨床骨密度測定学会、ISCD、2013年小児基準）を満たしたのは12.9%のみでした。

SMAの新規薬剤を服用している患者を含む小児SMAの骨健康を検討した公表された研究は、小規模な研究（N=32）1件のみです。 この研究では、最も一般的で重症なSMAタイプであるタイプ1SMA患者2人についてのみBMDデータがありました。 この研究には、オナセムノゲン・アベパルボベック治療を受けた患者は含まれていませんでした。

小児SMA集団における低BMDは、過去20年間で16.7%から93.3%の間で報告されており、低BMDに関連する要因について合意はありません。 大腿骨骨折が主要な骨折タイプであり、遠位大腿骨が最も一般的に関与しています。 SMA小児の骨粗鬆症および低BMDに対する静脈内ビスホスホネート使用に関する研究は1件のみで、全員がヌシネルセンを服用している8人の小児（タイプ1：6人、タイプ2：2人）を含みました。 この研究は、静脈内ビスホスホネートがSMA小児の骨折減少において安全かつ効果的であるように見えることを示しました。

シェフィールド小児NHS財団信託（SCFT）で神経筋ケアを受けているSMA小児28人（タイプ1：16人、タイプ2：7人、タイプ3：4人、前症状期：1人）の後方視的分析では、全員が現在、SMA薬剤（ヌシネルセン、リスジプラム、オナセムノゲン・アベパルボベック）の1つ以上によるSMA薬物治療を受けており、13/28人（46%）に放射線学的に報告された骨減少症が認められ、早ければ1歳で認められました。 これらはX線でさまざまな骨（例：肋骨、骨盤、大腿骨、椎骨、足）に認められ、二重エネルギーX線吸収測定法（DXAスキャン）でも、脊椎骨折評価（VFA）の有無にかかわらず検出される場合があります。7人に1人（4人の小児）が骨折を有し、大半（6人中4人）は大腿骨で、非常に軽微な衝撃によるものもありました。 1人の小児は、異なる時期に同じ大腿骨で2回の骨折と脊椎骨折を有していました。 2人の小児は骨粗鬆症に対するビスホスホネート治療を受けており、両方に脊椎骨折が存在しました。

現在、SMA患者における続発性骨粗鬆症または脆弱性骨折の管理に関する国家的または国際的なガイドライン、またはコンセンサスはなく、特にSMA修飾薬導入後についてはありません。 小児の骨粗鬆症管理に承認された治療法はありません。 治療の主体は静脈内ビスホスホネートであり、その期間を検討することが重要です。 オナセムノゲン・アベパルボベック輸注後のプレドニゾロンによる免疫抑制の必要性は、骨健全性を低下させる二次的影響を及ぼす可能性があります。 これまでに、SMAの乳児および幼児におけるプレドニゾロン投与コースの骨健康への影響に関するエビデンスはありません。

研究者は、小児SMA REACH UKデータベース（現在約600人の活動的患者）において、骨健康（DXAスキャン結果、ビタミンDレベルおよびサプリメント、骨折、内分泌専門医の関与、ビスホスホネート使用）および骨健康に寄与する可能性のある関連パラメータ（SMAタイプ、SMN2コピー数、歩行能力、運動スコア、SMA薬剤使用、骨健康に寄与するステロイドを含む他の薬剤使用、成長パラメータ）に関する利用可能なデータをレビューすることを提案します。 研究者はその後、小児SMA REACH UKデータベースに記録されていない、骨健康イベントまたは最適でない骨健康のリスク因子（骨折、DXAスキャン、ビスホスホネート治療、長期ステロイド治療）を有する患者について、地域の神経筋センターから追加情報を取得します。 この後方視的観察データセットにおける骨健康状態を理解することで、SMA患者の骨健康における重要な要因を考慮し、骨健康転帰を改善し、この分野のケア基準に情報を提供する前向き研究を設計することが可能になります。

検証される主要仮説は、脊髄性筋萎縮症（SMA）患者は低骨密度と骨折リスク増加を有するというものです。 副次仮説は、SMNタンパク質産生を増加させる市販薬によるSMA治療が、SMA患者の骨密度を改善し骨折リスクを減少させるというものです。