Binyre- og beinkomplikasjoner hos pediatriske pasienter med spinal muskelatrofi (SMA) (SMA-ABC)

Spinal muskelatrofi (SMA) er en autosomal recessiv neuromuskulær sykdom kjennetegnet ved dysfunksjon og degenerasjon av spesialiserte nerveceller, motornevronene1. Dette fører til progressiv muskelavsvakning og muskelsvakhet som påvirker mobilitet, respirasjon og bulbar funksjon. Den globale forekomsten av SMA er omtrent 1 av 10 000 levendefødte2,3. Sykdommen skyldes homozygot delesjon og/eller mutasjoner av overlevelsessmotornevron 1 (SMN1)-genet på kromosom 5, som koder for SMN-protein. SMN-protein er avgjørende for overlevelsen og helsen til motornevroner.

Hos mennesker kodes SMN-protein også av et paralogisk gen, SMN2, som også ligger på kromosom 5 i varierende kopiantall. På grunn av en enkelt nukleotiddifferanse fra SMN1 (en endring fra cytosin til tymidin i ekson 7), er størstedelen av SMN-proteinet som kodes trunkert og ustabilt. Omtrent 10 % av SMN-proteinet produsert fra SMN2 er funksjonelt og kan kompensere for SMN1-mutasjoner.3 Sykdomsalvorligheten ved SMA er derfor i stor grad avhengig av antall SMN2-kopier, hvor høyere kopiantall er assosiert med mildere former av sykdommen. SMA har blitt klassifisert i fem typer (0,1,2,3,4) basert på debutalder og beste motorfunksjon. Type 0 er en svært sjelden alvorlig type SMA med symptomer som begynner i livmoren. Type 1, en alvorlig og den vanligste formen (50–60 % av tilfellene), med debut før 6 måneder, er assosiert med ett til to kopier av SMN2. Ubehandlet type 1 SMA fører vanligvis til død før 2-årsalderen. I kontrast er type 4, den mildeste formen med voksende debut, assosiert med mer enn fire kopier av SMN2.

Det er nå tre kommersielt tilgjengelige legemidler som har vist seg å forbedre overlevelsen og mobiliteten til pasienter med SMA1.

De virker enten ved å øke produksjonen av funksjonelt SMN-protein ved å rette seg mot SMN2-aktivitet (risdiplam og nusinersen) eller ved å introdusere en fullt funksjonell kopi av SMN1-genet (onasemnogene abeparvovec). Legemidlene kan administreres lokalt, for å målrette viktige funksjonelle områder (intratekal nusinersen), eller systemisk (oralt administrert risdiplam og intravenøst administrert onasemnogene abeparvovec).

Siden introduksjonen av kommersielt tilgjengelige legemidler for spinal muskelatrofi (SMA) i Storbritannia i 2018, har de fleste pasienter med SMA, spesielt den pediatriske populasjonen (under 16 år), prøvd minst ett av de tre sykdomsmodifiserende legemidlene som øker SMN-proteinproduksjonen. Disse legemidlene forbedrer tydeligvis overlevelse og respiratoriske resultater sammen med endringer i andre funksjonsdomener også (f.eks. mobilitet). Pasienter overlever nå lengre enn i sykdommens naturlige historie. Cellekultursystemer tyder på at SMN-protein interagerer med osteoklaststimulerende faktor (OSF) og fører til en signaleringskaskade som induserer stimulatorer for osteoklast (celler som nedbryter bein) dannelse5. Smn-/- SMN2 musemodeller av SMA hadde osteoporotisk beinfenotype ved mikroberegnet tomografi-analyse. Resultatene viser også reduserte osteoblastdifferensieringsmarkører, osteokalcin, osteopontin og osterix mRNA-uttrykk med økt hastighet på osteoklastdannelse og beinresorpsjonskapasitet, alt dette indikerer at SMA-mus har høyere beinomsetning med økt beinresorpsjon og osteoklastdannelse. Immobilitet eller redusert mobilitet og den påfølgende tapet av muskelbelastning på bein i SMA kan føre til sekundær osteoporose med lav beinmasse og økt bruddrisiko. Det har vært tilfellerapporter om medfødte brudd i SMA7,8, men også hos eldre pasienter9. Videre, når beinmineraltetthet (BMD) sammenlignes mellom forskjellige pediatriske neuromuskulære lidelser inkludert Duchennes muskeldystrofi, hadde barn med SMA den laveste BMD, selv om bruk av steroider eller ryggradsbrudd ikke ble kontrollert i Duchennes muskeldystrofi-gruppen10. BMD varierte også signifikant mellom gående og ikke-gående (Z-score på -1,07 mot -2,70, P< 0,05) i SMA-kohorten uten forskjell i gjennomsnittsalderen til de gående og ikke-gående10.

De største naturlige historie kohortstudiene til dags dato, før bruk av SMA-spesifikke legemidler, av barn med SMA og beinhelse ble utført i 2017, og inkluderte 85 barn med type 1 til 3 SMA (24 SMA type 1, 44 SMA type 2 og 17 SMA type 3), men ekskluderte barn under 12 måneder gamle og de på legemidler eller medisinske tilstander kjent for å påvirke beinmetabolismen, f.eks. kortikosteroider11. Studien konkluderte med at SMA-barn hadde høy forekomst av lav BMD og brudd i ung alder, med SMA type 1 som hadde den laveste areale BMD på alle skjelettsteder. Lav BMD var vanlig på laterale distale femur der brudd ofte forekommer hos disse pasientene, men bare 12,9 % oppfylte kriteriene for osteoporose hos barn (The International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013 pediatriske kriterier).

Det har bare vært én liten studie (N=32)12 publisert som inkluderte pasienter på nye legemidler for SMA og undersøkte beinhelse hos barn med SMA. Denne studien hadde kun BMD-data på to type 1 SMA-pasienter, den vanligste og mest alvorlige typen SMA. Studien hadde ingen pasienter som mottok onasemnogene abeparvovec-behandling.

Lav BMD i den pediatriske SMA-populasjonen har blitt rapportert varierende mellom 16,7 til 93,3 % over de siste tjue årene8, og det er ingen enighet om faktorer som er assosiert med lav BMD. Femurbrudd ser ut til å være den dominerende bruddtypen, med distale femur som oftest involvert11,12. Det er bare én studie spesifikt om intravenøs bisfosfonatbruk hos barn med SMA for osteoporose og lav BMD, og inkluderte 8 barn (6 type 1 og 2 type 2 SMA) som alle var på nusinersen13. Studien viste at intravenøse bisfosfonater virket trygge og effektive i å redusere brudd hos barn med SMA.

En retrospektiv analyse av 28 barn med SMA (16 type 1, 7 type 2, 4 type 3 og 1 pre-symptomatisk) som mottok neuromuskulær omsorg i Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), som alle nå har hatt SMA-legemiddelbehandling med enten ett eller flere av SMA-legemidlene, nusinersen, risdiplam eller onasemnogene abeparvovec, viste at 13/28 (46 %) hadde osteopeni rapportert radiologisk, noen så tidlig som 1 års alder. Disse ses i forskjellige bein på røntgen, f.eks. ribbein, bekken, femur, virvler og føtter, og kan også oppdages hos noen på dual energy X-ray absorptiometry (dual-energy X-ray absorptiometry (DXA)-skanning) med eller uten vertebral fracture assessment (VFA). 1 av 7 (4 barn) hadde et brudd og flertallet (4 av 6) var i femur, noen med svært trivielt påvirkning. Ett barn hadde to brudd på samme femur på forskjellige tidspunkter og et virvelbrudd. To barn hadde bisfosfonatbehandling for osteoporose, virvelbrudd var tilstede i begge.

Det er for tiden ingen nasjonale eller internasjonale retningslinjer, eller konsensus, om håndtering av sekundær osteoporose eller skjørhetsbrudd hos pasienter som lever med SMA14, spesielt etter introduksjonen av SMA-modifiserende legemidler. Det er ingen lisensierte behandlinger for håndtering av osteoporose hos barn. Hovedbehandlingen er med intravenøse bisfosfonater, og dens varighet er viktig å utforske. Behovet for immunsuppresjon med prednisolon etter onasemnogene abeparvovec-infusjon kan ha sekundære effekter som reduserer beinintegritet. Det er ingen bevis til dags dato på effekten av et kurs med prednisolon på beinhelse hos spedbarn og svært små barn med SMA.

Forskere foreslår å gjennomgå tilgjengelige data på den pediatriske SMA REACH UK-databasen (for tiden omtrent 600 aktive pasienter) om beinhelse (DXA-skanresultater, vitamin D-nivåer og tilskudd, brudd, endokrinologinput, bisfosfonatbruk) og assosierte parametre som kan bidra til beinhelse (SMA-type, SMN2-kopiantall, ambulering, motorscore, bruk av SMA-legemidler og bruk av andre legemidler inkludert steroider som bidrar til beinhelse, vekstparametre). Forskere vil deretter innhente ytterligere informasjon om pasienter med beinhelsehendelser eller risikofaktorer for suboptimal beinhelse (brudd, DXA-skanning, bisfosfonatbehandling og langtidssteroidebehandling) fra de lokale neuromuskulære sentrene som ikke er registrert på den pediatriske SMA REACH UK-databasen. Å forstå beinhelsetilstanden i dette retrospektive observasjonsdatasettet vil tillate oss å vurdere viktige faktorer i beinhelse hos SMA-pasienter og designe prospektive studier for å forbedre beinhelseutfall og informere standarder for omsorg på dette feltet.

Den primære hypotesen som skal testes er at pasienter med spinal muskelatrofi (SMA) har lav beintetthet og økt bruddrisiko. Den sekundære hypotesen er at behandling av SMA med kommersielt tilgjengelige legemidler som øker SMN-proteinproduksjon forbedrer beintetthet og reduserer bruddrisiko hos pasienter med SMA.