Powikłania nadnerczowe i kostne u pacjentów pediatrycznych żyjących z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA) (SMA-ABC)

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to autosomalna recesywna choroba nerwowo-mięśniowa charakteryzująca się dysfunkcją i degeneracją wyspecjalizowanych komórek nerwowych – neuronów ruchowych1. Prowadzi to do postępującego zaniku i osłabienia mięśni, wpływając na mobilność, oddychanie i funkcje opuszkowe. Światowa częstość występowania SMA wynosi około 1 na 10 000 żywych urodzeń2,3. Choroba jest spowodowana homozygotyczną delecją i/lub mutacjami genu SMN1 (survival motor neuron 1) na chromosomie 5, kodującego białko SMN. Białko SMN jest kluczowe dla przeżycia i zdrowia neuronów ruchowych.

U ludzi białko SMN jest również kodowane przez gen paralogiczny SMN2, również zlokalizowany na chromosomie 5 w różnej liczbie kopii. Z powodu pojedynczej różnicy nukleotydowej w porównaniu z SMN1 (zmiana cytozyny na tymidynę w eksonie 7), większość kodowanego białka SMN jest skrócona i niestabilna. Około 10% białka SMN wytworzonego z SMN2 jest funkcjonalne i może kompensować mutacje SMN1.3 Czyż nie? Nasilenie choroby SMA zależy więc w dużej mierze od liczby kopii SMN2, przy czym większa liczba kopii wiąże się z łagodniejszymi postaciami choroby. SMA sklasyfikowano na pięć typów (0,1,2,3,4) na podstawie wieku wystąpienia i najlepszej funkcji motorycznej. Typ 0 to bardzo rzadki ciężki typ SMA z objawami rozpoczynającymi się wewnątrzmacicznie. Typ 1, ciężka i najczęstsza postać (50-60% przypadków), z początkiem przed 6. miesiącem życia, wiąże się z jedną do dwóch kopii SMN2. Nieleczony typ 1 SMA zwykle prowadzi do śmierci przed 2. rokiem życia. Natomiast typ 4, najłagodniejsza postać z początkiem w wieku dorosłym, wiąże się z więcej niż czterema kopiami SMN2.

Obecnie dostępne są trzy komercyjne leki, które wykazano, że poprawiają przeżywalność i mobilność pacjentów z SMA1.

Działają one poprzez zwiększenie produkcji funkcjonalnego białka SMN poprzez ukierunkowanie na aktywność SMN2 (risdiplam i nusinersen) lub poprzez wprowadzenie w pełni funkcjonalnej kopii genu SMN1 (onasemnogene abeparvovec). Leki te można podawać miejscowo, aby celować w kluczowe obszary funkcjonalne (dooponowy nusinersen), lub ogólnoustrojowo (doustnie risdiplam i dożylnie onasemnogene abeparvovec).

Od wprowadzenia komercyjnych leków na rdzeniowy zanik mięśni (SMA) w Wielkiej Brytanii w 2018 roku, większość pacjentów z SMA, szczególnie populacja pediatryczna (poniżej 16. roku życia), wypróbowała przynajmniej jeden z trzech modyfikujących przebieg choroby leków zwiększających produkcję białka SMN. Leki te wyraźnie poprawiają przeżywalność i wyniki wentylacyjne, a także wpływają na inne dziedziny funkcji (np. mobilność). Pacjenci przeżywają obecnie dłużej niż w naturalnej historii choroby. Systemy hodowli komórkowych sugerują, że białko SMN oddziałuje z czynnikiem stymulującym osteoklasty (OSF), prowadząc do kaskady sygnałowej indukującej stymulatory tworzenia osteoklastów (komórek degradujących kość)5. Modele mysie SMA Smn-/- SMN2 wykazywały osteoporotyczny fenotyp kości w analizie mikrotomografii komputerowej. Wyniki pokazują również zmniejszoną ekspresję mRNA markerów różnicowania osteoblastów, osteokalcyny, osteopontyny i osterixu przy zwiększonym tempie tworzenia osteoklastów i zdolności resorpcji kości, co wskazuje, że myszy z SMA mają wyższy obrót kostny ze zwiększoną resorpcją kości i tworzeniem osteoklastów. Unieruchomienie lub ograniczona mobilność oraz wynikająca z tego utrata obciążenia mięśniowego kości w SMA może prowadzić do wtórnej osteoporozy z niską masą kostną i zwiększonym ryzykiem złamań. Istnieją doniesienia przypadków o złamaniach wrodzonych w SMA7,8, ale także u starszych pacjentów9. Co więcej, gdy gęstość mineralną kości (BMD) porównano między różnymi pediatrycznymi chorobami nerwowo-mięśniowymi, w tym dystrofią mięśniową Duchenne'a, dzieci z SMA miały najniższą BMD, chociaż stosowanie steroidów lub złamania kręgów nie były kontrolowane w grupie z dystrofią mięśniową Duchenne'a10. BMD również znacząco różniła się między chodzącymi i niechodzącymi (wynik Z -1,07 vs -2,70, P<0,05) w kohorcie SMA, bez różnicy w średnim wieku chodzących i niechodzących10.

Największe do tej pory badania kohortowe naturalnej historii, przed zastosowaniem leków specyficznych dla SMA, dotyczące zdrowia kości u dzieci z SMA przeprowadzono w 2017 roku i objęły 85 dzieci z typem 1 do 3 SMA (24 SMA typu 1, 44 SMA typu 2 i 17 SMA typu 3), ale wykluczono dzieci poniżej 12. miesiąca życia oraz te przyjmujące leki lub mające schorzenia znane z wpływu na metabolizm kości, np. kortykosteroidy11. Badanie wykazało, że dzieci z SMA mają wysoką częstość występowania niskiej BMD i złamań w młodym wieku, przy czym SMA typu 1 miało najniższą arealną BMD we wszystkich miejscach szkieletowych. Niska BMD była powszechna w bocznej części dystalnej kości udowej, gdzie złamania często występują u tych pacjentów, ale tylko 12,9% spełniało kryteria osteoporozy u dzieci (Międzynarodowe Towarzystwo Densytometrii Klinicznej, ISCD, kryteria pediatryczne z 2013 roku).

Opublikowano tylko jedno małe badanie (N=32)12, które obejmowało pacjentów przyjmujących nowe leki na SMA, analizujące zdrowie kości u dzieci z SMA. Badanie to miało dane BMD tylko dla dwóch pacjentów z SMA typu 1, najczęstszego i najcięższego typu SMA. Badanie nie obejmowało żadnych pacjentów, którzy otrzymali leczenie onasemnogene abeparvovec.

Niska BMD w populacji pediatrycznej z SMA była zgłaszana w różnym zakresie od 16,7 do 93,3% w ciągu ostatnich dwudziestu lat8 i nie ma zgody co do czynników związanych z niską BMD. Złamania kości udowej wydają się dominującym typem złamań, przy czym dystalna część kości udowej jest najczęściej zajęta11,12. Istnieje tylko jedno badanie dotyczące specyficznie dożylnego stosowania bisfosfonianów u dzieci z SMA z powodu osteoporozy i niskiej BMD, które objęło 8 dzieci (6 z typem 1 i 2 z typem 2 SMA), wszystkie przyjmujące nusinersen13. Badanie wykazało, że dożylne bisfosfoniany wydają się bezpieczne i skuteczne w redukcji złamań u dzieci z SMA.

Retrospektywna analiza 28 dzieci z SMA (16 typu 1, 7 typu 2, 4 typu 3 i 1 przedobjawowe) otrzymujących opiekę nerwowo-mięśniową w Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), z których wszystkie otrzymały obecnie leczenie lekami SMA, jednym lub więcej z leków: nusinersen, risdiplam lub onasemnogene abeparvovec, wykazała, że u 13/28 (46%) stwierdzono osteopenię w badaniach radiologicznych, niektóre już w wieku 1 roku. Widoczne są one w różnych kościach na zdjęciach rentgenowskich, np. żebra, miednica, kość udowa, kręgi i stopy, i mogą być również wykryte u niektórych w badaniu densytometrii dwuenergetycznej (DXA) z oceną złamań kręgów (VFA) lub bez. 1 na 7 (4 dzieci) miało złamanie, a większość (4 z 6) dotyczyła kości udowej, niektóre przy bardzo niewielkim urazie. Jedno dziecko miało dwa złamania tej samej kości udowej w różnych momentach oraz złamanie kręgu. Dwoje dzieci otrzymywało leczenie bisfosfonianami z powodu osteoporozy, złamania kręgów występowały u obojga.

Obecnie nie ma krajowych ani międzynarodowych wytycznych, ani konsensusu dotyczącego postępowania w przypadku wtórnej osteoporozy lub złamań niskoenergetycznych u pacjentów żyjących z SMA14, szczególnie po wprowadzeniu leków modyfikujących SMA. Nie ma zarejestrowanych leków do leczenia osteoporozy u dzieci. Podstawą leczenia są dożylne bisfosfoniany, a jego czas trwania jest ważny do zbadania. Konieczność immunosupresji z prednizolonem po infuzji onasemnogene abeparvovec może mieć wtórne skutki zmniejszające integralność kości. Nie ma dotąd dowodów na wpływ kuracji prednizolonem na zdrowie kości u niemowląt i bardzo małych dzieci z SMA.

Badacze proponują przeanalizowanie danych dostępnych w brytyjskiej bazie danych pediatrycznej SMA REACH (obecnie około 600 aktywnych pacjentów) dotyczących zdrowia kości (wyniki badań DXA, poziom witaminy D i suplementacja, złamania, konsultacje endokrynologiczne, stosowanie bisfosfonianów) oraz powiązanych parametrów, które mogą wpływać na zdrowie kości (typ SMA, liczba kopii SMN2, zdolność chodzenia, wyniki motoryczne, stosowanie leków SMA oraz stosowanie innych leków, w tym steroidów wpływających na zdrowie kości, parametry wzrostu). Badacze uzyskaliby następnie dodatkowe informacje o pacjentach z problemami zdrowia kości lub czynnikami ryzyka suboptymalnego zdrowia kości (złamania, badanie DXA, leczenie bisfosfonianami i długotrwałe leczenie steroidami) z lokalnych ośrodków nerwowo-mięśniowych, które nie są zapisane w brytyjskiej bazie danych pediatrycznej SMA REACH. Zrozumienie statusu zdrowia kości w tym retrospektywnym zestawie danych obserwacyjnych pozwoli nam rozważyć ważne czynniki zdrowia kości u pacjentów z SMA i zaprojektować badania prospektywne w celu poprawy wyników zdrowia kości oraz ustalenia standardów opieki w tej dziedzinie.

Pierwszą hipotezą do przetestowania jest to, że pacjenci z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA) mają niską gęstość kości i zwiększone ryzyko złamań. Drugą hipotezą jest to, że leczenie SMA dostępnymi komercyjnie lekami zwiększającymi produkcję białka SMN poprawia gęstość kości i zmniejsza ryzyko złamań u pacjentów z SMA.