Надпочечниковые и костные осложнения у педиатрических пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) (SMA-ABC)

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся дисфункцией и дегенерацией специализированных нервных клеток — мотонейронов1. Это приводит к прогрессирующей мышечной атрофии и слабости, затрагивающей подвижность, дыхание и бульбарную функцию. Мировая заболеваемость СМА составляет примерно 1 случай на 10 000 живорождений2,3. Заболевание вызвано гомозиготной делецией и/или мутациями гена survival motor neuron 1 (SMN1) на хромосоме 5, кодирующего белок SMN. Белок SMN жизненно важен для выживания и здоровья мотонейронов.

У людей белок SMN также кодируется паралогичным геном SMN2, также расположенным на хромосоме 5 в различном количестве копий. Из-за одного нуклеотидного отличия от SMN1 (замена цитозина на тимидин в экзоне 7) большая часть кодируемого белка SMN является усечённой и нестабильной. Примерно 10% белка SMN, производимого из SMN2, является функциональным и может компенсировать мутации SMN1.3 Поэтому тяжесть заболевания СМА в значительной степени зависит от количества копий SMN2, причём большее число копий связано с более лёгкими формами болезни. СМА классифицируется на пять типов (0,1,2,3,4) в зависимости от возраста начала и наилучшей двигательной функции. Тип 0 — очень редкий тяжёлый тип СМА с началом симптомов внутриутробно. Тип 1, тяжёлая и наиболее распространённая форма (50-60% случаев), с началом до 6 месяцев, связан с одной-двумя копиями SMN2. Нелеченный СМА типа 1 обычно приводит к смерти в возрасте до 2 лет. В отличие от этого, тип 4, самая лёгкая форма с началом во взрослом возрасте, связан с более чем четырьмя копиями SMN2.

В настоящее время существуют три коммерчески доступных препарата, которые, как показано, улучшают выживаемость и подвижность пациентов с СМА1.

Они действуют либо путём увеличения выработки функционального белка SMN за счёт воздействия на активность SMN2 (рисдиплам и нусинерсен), либо путём введения полностью функциональной копии гена SMN1 (онасемноген абепарвовек). Препараты могут вводиться локально, для воздействия на ключевые функциональные области (интратекальный нусинерсен), или системно (перорально принимаемый рисдиплам и внутривенно вводимый онасемноген абепарвовек).

С момента появления коммерчески доступных препаратов для спинальной мышечной атрофии (СМА) в Великобритании в 2018 году большинство пациентов с СМА, особенно детского населения (до 16 лет), пробовали хотя бы один из трёх модифицирующих болезнь препаратов, увеличивающих выработку белка SMN. Эти препараты явно улучшают выживаемость и показатели вентиляции, а также влияют на другие функциональные области (например, подвижность). Пациенты теперь выживают дольше, чем при естественном течении заболевания. Культуры клеток предполагают, что белок SMN взаимодействует с остеокласт-стимулирующим фактором (OSF), приводя к сигнальному каскаду, индуцирующему стимуляторы для образования остеокластов (клеток, разрушающих кость)5. Мышиные модели СМА Smn-/- SMN2 имели остеопоротический фенотип кости при анализе микрокомпьютерной томографии. Результаты также показывают снижение маркеров дифференцировки остеобластов, экспрессии мРНК остеокальцина, остеопонтина и остериксина с увеличением скорости образования остеокластов и способности к резорбции кости, всё это указывает на то, что у мышей с СМА повышен костный обмен с усиленной резорбцией кости и образованием остеокластов. Неподвижность или сниженная подвижность и последующая потеря мышечной нагрузки на кость при СМА могут привести к вторичному остеопорозу с низкой костной массой и повышенным риском переломов. Были описаны случаи врождённых переломов при СМА7,8, но также и у более старших пациентов9. Более того, при сравнении минеральной плотности кости (МПК) между различными детскими нервно-мышечными заболеваниями, включая мышечную дистрофию Дюшенна, у детей с СМА была самая низкая МПК, хотя использование стероидов или позвоночные переломы не контролировались в группе мышечной дистрофии Дюшенна10. МПК также значительно различалась между ходячими и неходячими (Z-оценка -1,07 против -2,70, P<0,05) в когорте СМА без разницы в среднем возрасте ходячих и неходячих10.

Крупнейшее на сегодняшний день исследование когорты естественного течения, до применения специфических для СМА препаратов, детей с СМА и здоровья костей было проведено в 2017 году и включало 85 детей с СМА типов 1–3 (24 СМА типа 1, 44 СМА типа 2 и 17 СМА типа 3), но исключало детей младше 12 месяцев и тех, кто принимал препараты или имел заболевания, известные как влияющие на метаболизм костей, например, кортикостероиды11. Исследование пришло к выводу, что у детей с СМА высокая распространённость низкой МПК и переломов в молодом возрасте, причём СМА типа 1 имела самую низкую ареальную МПК на всех скелетных участках. Низкая МПК была распространена в латеральном дистальном отделе бедренной кости, где переломы часто происходят у этих пациентов, но только 12,9% соответствовали критериям остеопороза у детей (Международное общество клинической денситометрии, ISCD, педиатрические критерии 2013 года).

Было опубликовано только одно небольшое исследование (N=32)12, которое включало пациентов, принимающих новые препараты для СМА, и изучало здоровье костей у детей с СМА. В этом исследовании были данные по МПК только у двух пациентов с СМА типа 1, наиболее распространённым и тяжёлым типом СМА. В исследовании не было пациентов, получавших лечение онасемногеном абепарвовеком.

Низкая МПК в педиатрической популяции СМА сообщалась в диапазоне от 16,7 до 93,3% за последние двадцать лет8, и нет согласия по факторам, связанным с низкой МПК. Переломы бедренной кости, по-видимому, являются преобладающим типом переломов, причём наиболее часто вовлекается дистальный отдел бедренной кости11,12. Существует только одно исследование, специально посвящённое использованию внутривенных бисфосфонатов у детей с СМА при остеопорозе и низкой МПК, и оно включало 8 детей (6 СМА типа 1 и 2 СМА типа 2), все из которых принимали нусинерсен13. Исследование показало, что внутривенные бисфосфонаты, по-видимому, безопасны и эффективны в снижении переломов у детей с СМА.

Ретроспективный анализ 28 детей с СМА (16 типа 1, 7 типа 2, 4 типа 3 и 1 пресимптоматический), получавших нервно-мышечную помощь в Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), все из которых теперь получали лечение препаратами СМА одним или несколькими из препаратов СМА — нусинерсеном, рисдипламом или онасемногеном абепарвовеком, показал, что у 13/28 (46%) была рентгенологически зафиксирована остеопения, у некоторых уже в возрасте 1 года. Они наблюдаются в различных костях на рентгене, например, рёбрах, тазе, бедренной кости, позвонках и стопах, а также могут быть обнаружены у некоторых при двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (сканирование DXA) с оценкой позвоночных переломов (VFA) или без неё. У 1 из 7 (4 детей) был перелом, и большинство (4 из 6) были в бедренной кости, некоторые при очень незначительном воздействии. У одного ребёнка было два перелома на одной и той же бедренной кости в разные моменты времени и позвоночный перелом. Два ребёнка получали лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза, позвоночные переломы присутствовали у обоих.

В настоящее время не существует национальных или международных руководств, ни консенсуса, по ведению вторичного остеопороза или хрупких переломов у пациентов, живущих с СМА14, особенно после внедрения модифицирующих СМА препаратов. Не существует лицензированных методов лечения остеопороза у детей. Основой лечения являются внутривенные бисфосфонаты, и важно изучить продолжительность их применения. Необходимость иммуносупрессии преднизолоном после инфузии онасемногена абепарвовека может иметь вторичные эффекты, снижающие целостность кости. На сегодняшний день нет данных о влиянии курса преднизолона на здоровье костей у младенцев и очень маленьких детей с СМА.

Исследователи предлагают рассмотреть доступные данные в британской базе данных педиатрической СМА REACH UK (в настоящее время около 600 активных пациентов) по здоровью костей (результаты сканирования DXA, уровни витамина D и добавки, переломы, участие эндокринолога, использование бисфосфонатов) и связанным параметрам, которые могут способствовать здоровью костей (тип СМА, количество копий SMN2, способность к передвижению, моторные баллы, использование препаратов СМА и использование других препаратов, включая стероиды, влияющие на здоровье костей, параметры роста). Затем исследователи получат дополнительную информацию о пациентах с событиями, связанными со здоровьем костей, или факторами риска субоптимального здоровья костей (переломы, сканирование DXA, лечение бисфосфонатами и длительное лечение стероидами) из местных нервно-мышечных центров, которые не зафиксированы в британской базе данных педиатрической СМА REACH UK. Понимание статуса здоровья костей в этом ретроспективном наблюдательном наборе данных позволит нам рассмотреть важные факторы здоровья костей у пациентов с СМА и разработать проспективные исследования для улучшения исходов здоровья костей и информирования стандартов помощи в этой области.

Основная гипотеза, которую предстоит проверить, заключается в том, что пациенты со спинальной мышечной атрофией (СМА) имеют низкую плотность кости и повышенный риск переломов. Вторичная гипотеза заключается в том, что лечение СМА коммерчески доступными препаратами, увеличивающими выработку белка SMN, улучшает плотность кости и снижает риски переломов у пациентов с СМА.