Complicanze Surrenali e Ossee nei Pazienti Pediatrici Affetti da Atrofia Muscolare Spinale (SMA) (SMA-ABC)

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è un disturbo neuromuscolare autosomico recessivo caratterizzato dalla disfunzione e degenerazione di cellule nervose specializzate, i motoneuroni1. Ciò porta a un progressivo deperimento e indebolimento muscolare che colpisce la mobilità, la respirazione e la funzione bulbare. L'incidenza mondiale della SMA è di circa 1 su 10.000 nati vivi2,3. La malattia è causata dalla delezione omozigote e/o da mutazioni del gene 1 del motoneurone di sopravvivenza (SMN1) sul cromosoma 5, che codifica la proteina SMN. La proteina SMN è vitale per la sopravvivenza e la salute dei motoneuroni.

Negli esseri umani, la proteina SMN è codificata anche da un gene paralogo, SMN2, anch'esso situato sul cromosoma 5 in numeri di copie variabili. A causa di una singola differenza nucleotidica rispetto a SMN1 (un cambiamento da citosina a timidina nell'esone 7), la maggior parte della proteina SMN codificata è troncata e instabile. Circa il 10% della proteina SMN prodotta da SMN2 è funzionale e può compensare le mutazioni di SMN1.3 La gravità della SMA dipende quindi in gran parte dal numero di copie di SMN2, con un maggior numero di copie associato a forme più lievi della malattia. La SMA è stata classificata in cinque tipi (0,1,2,3,4) in base all'età di esordio e alla migliore funzione motoria. Il tipo 0 è una forma molto rara e grave di SMA con sintomi che iniziano in utero. Il tipo 1, una forma grave e la più comune (50-60% dei casi), con esordio prima dei 6 mesi, è associato a una o due copie di SMN2. La SMA di tipo 1 non trattata porta solitamente alla morte prima dei 2 anni. Al contrario, il tipo 4, la forma più lieve con esordio in età adulta, è associato a più di quattro copie di SMN2.

Attualmente sono disponibili tre farmaci commerciali che hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza e la mobilità dei pazienti con SMA1.

Agiscono aumentando la produzione di proteina SMN funzionale tramite il targeting dell'attività di SMN2 (risdiplam e nusinersen) o introducendo una copia completamente funzionale del gene SMN1 (onasemnogene abeparvovec). I farmaci possono essere somministrati localmente, per colpire aree funzionali chiave (nusinersen intratecale), o sistemicamente (risdiplam somministrato per via orale e onasemnogene abeparvovec somministrato per via endovenosa).

Dall'introduzione dei farmaci commerciali per l'atrofia muscolare spinale (SMA) nel Regno Unito nel 2018, la maggior parte dei pazienti con SMA, in particolare la popolazione pediatrica (sotto i 16 anni), ha provato almeno uno dei tre farmaci modificanti la malattia che aumentano la produzione di proteina SMN. Questi farmaci migliorano evidentemente la sopravvivenza e gli esiti ventilatori, insieme a cambiamenti in altri domini funzionali (ad esempio, la mobilità). I pazienti ora sopravvivono più a lungo rispetto alla storia naturale della condizione. I sistemi di coltura cellulare suggeriscono che la proteina SMN interagisce con il fattore stimolante gli osteoclasti (OSF), portando a una cascata di segnalazione che induce stimolatori per la formazione di osteoclasti (cellule che degradano l'osso)5. I modelli murini di SMA Smn-/- SMN2 presentavano un fenotipo osseo osteoporotico all'analisi con microtomografia computerizzata. I risultati mostrano anche una diminuzione dei marcatori di differenziazione degli osteoblasti, dell'espressione di mRNA di osteocalcina, osteopontina e osterix con un aumento del tasso di formazione di osteoclasti e della capacità di riassorbimento osseo, tutti indicanti che i topi con SMA hanno un turnover osseo più elevato con aumento del riassorbimento osseo e della formazione di osteoclasti. L'immobilità o la mobilità ridotta e la conseguente perdita del carico muscolare sull'osso nella SMA possono portare a osteoporosi secondaria con bassa massa ossea e aumento del rischio di fratture. Ci sono stati casi riportati di fratture congenite nella SMA7,8, ma anche in pazienti più anziani9. Inoltre, quando la densità minerale ossea (BMD) viene confrontata tra diversi disturbi neuromuscolari pediatrici inclusa la distrofia muscolare di Duchenne, i bambini con SMA avevano la BMD più bassa, sebbene l'uso di steroidi o le fratture vertebrali non fossero controllati nel gruppo della distrofia muscolare di Duchenne10. La BMD differiva significativamente anche tra deambulanti e non deambulanti (Z-score di -1,07 vs -2,70, P< 0,05) nella coorte SMA, senza differenza nell'età media dei deambulanti e non deambulanti10.

Il più grande studio di coorte di storia naturale fino ad oggi, prima dell'uso di farmaci specifici per la SMA, sulla salute ossea dei bambini con SMA è stato condotto nel 2017 e includeva 85 bambini con SMA di tipo 1-3 (24 SMA tipo 1, 44 SMA tipo 2 e 17 SMA tipo 3) ma escludeva bambini di età inferiore a 12 mesi e quelli in terapia con farmaci o condizioni mediche note per influenzare il metabolismo osseo, ad esempio corticosteroidi11. Lo studio ha concluso che i bambini con SMA avevano un'alta prevalenza di bassa BMD e fratture in giovane età, con la SMA di tipo 1 che presentava la BMD areale più bassa in tutti i siti scheletrici. La bassa BMD era comune al femore distale laterale, dove le fratture si verificano spesso in questi pazienti, ma solo il 12,9% soddisfava i criteri di osteoporosi nei bambini (criteri pediatrici della International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013).

È stato pubblicato solo uno studio piccolo (N=32)12 che includeva pazienti in terapia con nuovi farmaci per la SMA, esaminando la salute ossea nei bambini con SMA. Questo studio aveva dati sulla BMD solo per due pazienti con SMA di tipo 1, il tipo più comune e grave di SMA. Lo studio non includeva pazienti che avevano ricevuto trattamento con onasemnogene abeparvovec.

La bassa BMD nella popolazione pediatrica con SMA è stata riportata variabilmente tra il 16,7 e il 93,3% negli ultimi vent'anni8 e non c'è accordo sui fattori associati alla bassa BMD. Le fratture del femore sembrano il tipo di frattura predominante, con il femore distale coinvolto più comunemente11,12. C'è solo uno studio specifico sull'uso di bifosfonati endovenosi nei bambini con SMA per osteoporosi e bassa BMD, che includeva 8 bambini (6 tipo 1 e 2 tipo 2 SMA) tutti in terapia con nusinersen13. Lo studio ha mostrato che i bifosfonati endovenosi sembravano sicuri ed efficaci nel ridurre le fratture nei bambini con SMA.

Un'analisi retrospettiva di 28 bambini con SMA (16 tipo 1, 7 tipo 2, 4 tipo 3 e 1 presintomatico) che ricevevano cure neuromuscolari presso lo Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), tutti ora in terapia con uno o più farmaci per la SMA (nusinersen, risdiplam o onasemnogene abeparvovec), ha mostrato che 13/28 (46%) avevano osteopenia riportata radiologicamente, alcuni già all'età di 1 anno. Queste sono visibili in varie ossa alla radiografia, ad esempio costole, bacino, femore, vertebre e piedi, e possono anche essere rilevate in alcuni con assorbimetria a raggi X a doppia energia (scansione DXA) con o senza valutazione delle fratture vertebrali (VFA). 1 su 7 (4 bambini) aveva una frattura e la maggior parte (4 su 6) erano al femore, alcune con impatto molto banale. Un bambino ha avuto due fratture sullo stesso femore in momenti diversi e una frattura vertebrale. Due bambini hanno ricevuto trattamento con bifosfonati per osteoporosi, erano presenti fratture vertebrali in entrambi.

Attualmente non esistono linee guida nazionali o internazionali, né consenso, sulla gestione dell'osteoporosi secondaria o delle fratture da fragilità nei pazienti affetti da SMA14, in particolare dopo l'introduzione dei farmaci modificanti la SMA. Non ci sono trattamenti autorizzati per la gestione dell'osteoporosi nei bambini. Il cardine del trattamento è con bifosfonati endovenosi e la sua durata è importante da esplorare. La necessità di immunosoppressione con prednisolone dopo l'infusione di onasemnogene abeparvovec può avere effetti secondari nel ridurre l'integrità ossea. Non ci sono prove fino ad oggi sull'effetto di un ciclo di prednisolone sulla salute ossea nei neonati e nei bambini molto piccoli con SMA.

I ricercatori propongono di rivedere i dati disponibili nel database pediatrico SMA REACH UK (attualmente circa 600 pazienti attivi) sulla salute ossea (risultati della scansione DXA, livelli e integratori di vitamina D, fratture, intervento endocrinologico, uso di bifosfonati) e sui parametri associati che possono contribuire alla salute ossea (tipo di SMA, numero di copie di SMN2, deambulazione, punteggi motori, uso di farmaci per la SMA e uso di altri farmaci inclusi steroidi che influenzano la salute ossea, parametri di crescita). I ricercatori otterranno quindi ulteriori informazioni sui pazienti con eventi di salute ossea o fattori di rischio per una salute ossea subottimale (fratture, scansione DXA, trattamento con bifosfonati e trattamento steroideo a lungo termine) dai centri neuromuscolari locali che non sono registrati nel database pediatrico SMA REACH UK. Comprendere lo stato di salute ossea in questo set di dati osservazionali retrospettivi ci permetterà di considerare fattori importanti nella salute ossea dei pazienti con SMA e progettare studi prospettici per migliorare gli esiti di salute ossea e informare gli standard di cura in questo campo.

L'ipotesi primaria da testare è che i pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) abbiano bassa densità ossea e aumentato rischio di fratture. L'ipotesi secondaria è che il trattamento della SMA con farmaci commerciali che aumentano la produzione di proteina SMN migliori la densità ossea e riduca i rischi di fratture nei pazienti con SMA.