Adrenali- ja luusto-ongelmat lapsipotilailla, joilla on selkäydinlihasatrofia (SMA) (SMA-ABC)

Selkäydinlihasatrofia (SMA) on autosomaalinen resessiivinen neuromuskulaarinen häiriö, jolle on ominaista erikoistuneiden hermosolujen, motoristen neuronien, toimintahäiriö ja rappeutuminen1. Tämä johtaa etenevään lihaskatoon ja heikkouteen, jotka vaikuttavat liikkuvuuteen, hengitykseen ja bulbaarisiin toimintoihin. SMA:n maailmanlaajuinen esiintyvyys on noin 1:10 000 elävänä syntyneestä2,3. Sairaus johtuu selviytymismotorineuronin 1 (SMN1) -geenin homotsygoottisesta deletoinnista ja/tai mutaatioista kromosomissa 5, joka koodaa SMN-proteiinia. SMN-proteiini on elintärkeä motoristen neuronien selviytymiselle ja terveydelle.

Ihmisillä SMN-proteiinia koodaa myös paraloginen geeni SMN2, joka sijaitsee myös kromosomissa 5 vaihtelevissa kopioluvuissa. Yhden nukleotidin eron vuoksi SMN1:stä (sytosiinin muutos tymidiiniksi eksonissa 7) suurin osa SMN2:lla koodatusta SMN-proteiinista on katkelmallista ja epävakaata. Noin 10 % SMN2:sta tuotetusta SMN-proteiinista on toiminnallista ja voi kompensoida SMN1-mutaatioita3. SMA:n vakavuus riippuu siis suurelta osin SMN2-kopioiden lukumäärästä, suuremmat kopioluvut liittyvät lievempiin sairauden muotoihin. SMA on luokiteltu viiteen tyyppiin (0,1,2,3,4) sairauden puhkeamisajan ja parhaan motorisen toiminnan perusteella. Tyyppi 0 on erittäin harvinainen vakava SMA-tyyppi, jonka oireet alkavat kohdussa. Tyyppi 1, vakava ja yleisin muoto (50–60 % tapauksista), puhkeaa ennen kuuden kuukauden ikää ja liittyy yhteen tai kahteen SMN2-kopioon. Hoidottoman tyypin 1 SMA:n seurauksena kuolee yleensä ennen 2-vuotiaana. Sitä vastoin tyyppi 4, lievin muoto aikuisiällä puhkeavana, liittyy yli neljään SMN2-kopioon.

Nykyisin on kolme kaupallisesti saatavilla olevaa lääkettä, joista on osoitettu parantavan SMA-potilaiden selviytymistä ja liikkuvuutta1.

Ne toimivat joko lisäämällä toiminnallista SMN-proteiinin tuotantoa kohdistamalla SMN2:n aktiivisuuteen (risdiplami ja nusinerseni) tai tuomalla täysin toiminnallisen kopion SMN1-geenistä (onasemnogeeni abeparvovekki). Lääkkeitä voidaan antaa paikallisesti kohdistamaan keskeisiin toiminnallisiin alueisiin (intratekaalinen nusinerseni) tai systeemisesti (suun kautta annettava risdiplami ja laskimonsisäisesti annettava onasemnogeeni abeparvovekki).

Siitä lähtien kun SMA:han tarkoitettuja kaupallisia lääkkeitä otettiin käyttöön Isossa-Britanniassa vuonna 2018, useimmat SMA-potilaat, erityisesti lasten väestö (alle 16-vuotiaat), ovat kokeilleet ainakin yhtä kolmesta SMN-proteiinin tuotantoa lisäävästä sairautta muokkaavasta lääkkeestä. Nämä lääkkeet parantavat selvästi selviytymistä ja hengitystoiminnan tuloksia sekä muuttavat myös muita toiminnallisia alueita (esim. liikkuvuus). Potilaat selviävät nyt pidempään kuin sairauden luonnollisessa historiassa. Soluviljelmäjärjestelmät viittaavat siihen, että SMN-proteiini vuorovaikuttaa osteoklastien stimuloivan tekijän (OSF) kanssa, mikä johtaa signaalikaskaadiin, joka indusoi osteoklastien (luuta hajottavien solujen) muodostumisen stimulaattoreita5. Smn-/- SMN2-hiirimallit SMA:lle osoittivat osteoporoosista luufenotyyppiä mikrotietokonetomografian analyysissä. Tulokset osoittavat myös alentuneita osteoblastien erilaistumismarkkereita, osteokalsiinin, osteopontiinin ja osterixin mRNA-ilmentymää sekä lisääntyneen osteoklastien muodostumisnopeuden ja luun resorptiokyvyn, mikä kaikki viittaa siihen, että SMA-hiirillä on korkeampi luun uusiutumisnopeus lisääntyneen luun resorption ja osteoklastien muodostumisen kanssa. Liikkumattomuus tai alentunut liikkuvuus ja sitä seuraava lihasten kuormituksen menetys luissa SMA:ssa voi johtaa sekundaariseen osteoporoosiin alentuneen luumassan ja lisääntyneen murtumariskin kanssa. On raportoitu tapauksia synnynnäisistä murtumista SMA:ssa7,8, mutta myös vanhemmilla potilailla9. Lisäksi kun luuntiheyttä (BMD) verrataan eri lasten neuromuskulaaristen sairauksien, mukaan lukien Duchennen lihasdystrofian, välillä, SMA-lapsilla oli alhaisin BMD, vaikka steroidien käyttöä tai nikamien murtumia ei kontrolloitu Duchennen lihasdystrofiaryhmässä10. BMD erosi myös merkittävästi kävelijöiden ja ei-kävelijöiden välillä (Z-piste -1,07 vs -2,70, P<0,05) SMA-kohortissa ilman eroa kävelijöiden ja ei-kävelijöiden keski-iässä10.

Suurin luonnollisen historian kohorttitutkimus tähän mennessä, ennen SMA-spesifisten lääkkeiden käyttöä, lasten SMA:sta ja luun terveydestä suoritettiin vuonna 2017, ja siihen sisältyi 85 lasta tyypistä 1–3 SMA (24 SMA-tyyppi 1, 44 SMA-tyyppi 2 ja 17 SMA-tyyppi 3), mutta tutkimuksesta jätettiin pois alle 12 kuukauden ikäiset lapset ja ne, jotka käyttivät lääkkeitä tai joilla oli sairauksia, jotka tiedetään vaikuttavan luun aineenvaihduntaan, esim. kortikosteroideja11. Tutkimus päätteli, että SMA-lapsilla oli suuri esiintyvyys alhaista BMD:tä ja murtumia nuorella iällä, ja SMA-tyypillä 1 oli alhaisin alueellinen BMD kaikilla luuston kohdilla. Alhainen BMD oli yleinen lateraalisessa distaalissa reisiluussa, missä murtumat usein esiintyvät näillä potilailla, mutta vain 12,9 % täytti lasten osteoporoosin kriteerit (International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013 lasten kriteerit).

On julkaistu vain yksi pieni tutkimus (N=32)12, joka sisälsi potilaita, jotka käyttävät uusia SMA-lääkkeitä ja tarkasteli lasten SMA:n luun terveyttä. Tässä tutkimuksessa oli BMD-tietoja vain kahdesta tyypin 1 SMA-potilaasta, yleisimmästä ja vakavimmasta SMA-tyypistä. Tutkimuksessa ei ollut potilaita, jotka olisivat saaneet onasemnogeeni abeparvovekki-hoitoa.

Alhaista BMD:tä lasten SMA-väestössä on raportoitu vaihtelevasti 16,7–93,3 % viimeisten kahdenkymmenen vuoden aikana8, eikä ole yksimielisyyttä tekijöistä, jotka liittyvät alhaiseen BMD:hen. Reisiluun murtumat näyttävät olevan vallitseva murtumatyyppi, ja distaali reisiluuhun liittyy useimmiten11,12. On vain yksi tutkimus, joka keskittyy nimenomaan intravenoosin bisfosfonaattien käyttöön lasten SMA:ssa osteoporoosiin ja alhaiseen BMD:hen, ja siihen sisältyi 8 lasta (6 tyyppiä 1 ja 2 tyyppiä 2 SMA), jotka kaikki käyttivät nusinerseniä13. Tutkimus osoitti, että intravenoosiset bisfosfonaatit näyttivät turvallisilta ja tehokkailta murtumien vähentämisessä lapsilla, joilla on SMA.

Retrospektiivinen analyysi 28 SMA-lapsesta (16 tyyppiä 1, 7 tyyppiä 2, 4 tyyppiä 3 ja 1 esioireeton), jotka saivat neuromuskulaarista hoitoa Sheffield Children's NHS Foundation Trustissa (SCFT), ja jotka kaikki ovat nyt saaneet SMA-lääkehoitoa jollakin tai useammalla SMA-lääkkeistä, nusinerseni, risdiplami tai onasemnogeeni abeparvovekki, osoitti, että 13/28:lla (46 %) oli radiologisesti raportoitu osteopeniaa, joissakin jo 1-vuotiaana. Näitä näkyy röntgenkuvissa eri luissa, esim. kylkiluut, lantio, reisiluut, nikamat ja jalat, ja ne voidaan havaita myös joissakin kaksoisenergiaröntgenabsorptiometrialla (DXA-skannauksella) nikamamurtuma-arvioinnin (VFA) kanssa tai ilman. 1:llä 7:stä (4 lasta) oli murtuma, ja suurin osa (4/6) oli reisiluussa, joissakin hyvin vähäisellä vaikutuksella. Yhdellä lapsella oli kaksi murtumaa samassa reisiluussa eri aikoina ja nikamamurtuma. Kahdella lapsella oli bisfosfonaattihoidot osteoporoosiin, molemmilla oli nikamamurtumia.

Tällä hetkellä ei ole kansallisia tai kansainvälisiä ohjeita eikä yksimielisyyttä sekundaarisen osteoporoosin tai hauraiden murtumien hoidosta SMA-potilailla14, erityisesti SMA:ta muokkaavien lääkkeiden käyttöönoton jälkeen. Ei ole lääkkeiden käyttölupia lasten osteoporoosin hoidolle. Hoidon perusta on intravenoosiset bisfosfonaatit, ja sen keston tutkiminen on tärkeää. Tarvetta immunosuppressiolle prednisolonilla onasemnogeeni abeparvovekki-infusion jälkeen voi olla sekundaarisia vaikutuksia luun eheyteen. Ei ole todisteita tähän mennessä prednisolonikurssin vaikutuksesta luun terveyteen vauvoilla ja hyvin nuorilla lapsilla, joilla on SMA.

Tutkijat ehdottavat saatavilla olevien tietojen tarkastelua lasten SMA REACH UK -tietokannasta (noin 600 aktiivista potilasta tällä hetkellä) luun terveydestä (DXA-skannaustulokset, D-vitamiinitasot ja lisäravinteet, murtumat, endokrinologin panos, bisfosfonaattien käyttö) ja siihen liittyvistä parametreista, jotka voivat vaikuttaa luun terveyteen (SMA-tyyppi, SMN2-kopioluvut, kävelykyky, motoriset pisteet, SMA-lääkkeiden käyttö ja muiden lääkkeiden, mukaan lukien steroidien, käyttö, jotka vaikuttavat luun terveyteen, kasvuparametrit). Tutkijat hankkisivat sitten lisätietoja potilaista, joilla on luun terveyttä koskevia tapahtumia tai riskitekijöitä alhaiselle luun terveydelle (murtumat, DXA-skannaus, bisfosfonaattihoidot ja pitkäaikaiset steroidihoidot) paikallisilta neuromuskulaarisilta keskuksilta, joita ei ole tallennettu lasten SMA REACH UK -tietokantaan. Luun terveyden tilan ymmärtäminen tässä retrospektiivisessa havainnointiaineistossa antaa meille mahdollisuuden harkita tärkeitä tekijöitä SMA-potilaiden luun terveydessä ja suunnitella prospektiivisia tutkimuksia parantamaan luun terveyttä ja informoimaan hoitostandardeja tällä alalla.

Testattava ensisijainen hypoteesi on, että selkäydinlihasatrofiaa (SMA) saavilla potilailla on alhainen luuntiheys ja lisääntynyt murtumariski. Toissijainen hypoteesi on, että SMA:n hoito kaupallisesti saatavilla olevilla lääkkeillä, jotka lisäävät SMN-proteiinin tuotantoa, parantaa luuntiheyttä ja vähentää murtumariskejä SMA-potilailla.