Complicaciones Adrenales y Óseas en Pacientes Pediátricos con Atrofia Muscular Espinal (AME) (SMA-ABC)

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno neuromuscular autosómico recesivo caracterizado por la disfunción y degeneración de células nerviosas especializadas, las neuronas motoras1. Esto conduce a una pérdida y debilidad muscular progresivas que afectan la movilidad, la respiración y la función bulbar. La incidencia mundial de la AME es aproximadamente de 1 entre 10.000 nacidos vivos2,3. La enfermedad está causada por la deleción homocigota y/o mutaciones del gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1) en el cromosoma 5, que codifica la proteína SMN. La proteína SMN es vital para la supervivencia y salud de las neuronas motoras.

En humanos, la proteína SMN también está codificada por un gen paralogo, SMN2, también ubicado en el cromosoma 5 en números de copia variables. Debido a una diferencia de un solo nucleótido respecto a SMN1 (un cambio de citosina a timidina en el exón 7), la mayoría de la proteína SMN codificada está truncada e inestable. Aproximadamente el 10% de la proteína SMN producida a partir de SMN2 es funcional y puede compensar las mutaciones de SMN1.3 Por tanto, la gravedad de la AME depende en gran medida del número de copias de SMN2, con mayores números de copia asociados a formas más leves de la enfermedad. La AME se ha clasificado en cinco tipos (0,1,2,3,4) según la edad de inicio y la mejor función motora. El tipo 0 es un tipo muy raro y grave de AME con síntomas que comienzan en el útero. El tipo 1, una forma grave y la más común (50-60% de los casos), con inicio antes de los 6 meses, se asocia con una o dos copias de SMN2. La AME tipo 1 no tratada suele provocar la muerte antes de los 2 años. En contraste, el tipo 4, la forma más leve con inicio en la edad adulta, se asocia con más de cuatro copias de SMN2.

Actualmente hay tres fármacos disponibles comercialmente que han demostrado mejorar la supervivencia y movilidad de los pacientes con AME1.

Actúan aumentando la producción de proteína SMN funcional mediante la modulación de la actividad de SMN2 (risdiplam y nusinersen) o introduciendo una copia completamente funcional del gen SMN1 (onasemnogene abeparvovec). Los fármacos pueden administrarse localmente, para dirigirse a áreas funcionales clave (nusinersen intratecal), o sistémicamente (risdiplam administrado por vía oral y onasemnogene abeparvovec administrado por vía intravenosa).

Desde la introducción de fármacos disponibles comercialmente para la atrofia muscular espinal (AME) en el Reino Unido en 2018, la mayoría de los pacientes con AME, particularmente la población pediátrica (menores de 16 años), han probado al menos uno de los tres fármacos modificadores de la enfermedad que aumentan la producción de proteína SMN. Estos fármacos evidentemente mejoran la supervivencia y los resultados ventilatorios junto con cambios en otros dominios de la función (por ejemplo, movilidad). Los pacientes ahora sobreviven más tiempo que en la historia natural de la condición. Los sistemas de cultivo celular sugieren que la proteína SMN interactúa con el factor estimulante de osteoclastos (OSF) llevando a una cascada de señalización que induce estimuladores para la formación de osteoclastos (células que degradan el hueso)5. Los modelos de ratón Smn-/- SMN2 de AME mostraron un fenotipo óseo osteoporótico en el análisis de microtomografía computarizada. Los resultados también muestran una disminución de los marcadores de diferenciación de osteoblastos, expresión de ARNm de osteocalcina, osteopontina y osterix con una tasa aumentada de formación de osteoclastos y capacidad de resorción ósea, todo esto indica que los ratones con AME tienen un mayor recambio óseo con aumento de la resorción ósea y formación de osteoclastos. La inmovilidad o movilidad reducida y la posterior pérdida de carga muscular sobre el hueso en la AME pueden conducir a osteoporosis secundaria con baja masa ósea y mayor riesgo de fracturas. Ha habido informes de casos de fracturas congénitas en AME7,8, pero también en pacientes mayores9. Además, cuando se compara la densidad mineral ósea (DMO) entre diferentes trastornos neuromusculares pediátricos incluyendo la distrofia muscular de Duchenne, los niños con AME tenían la DMO más baja, aunque el uso de esteroides o fracturas vertebrales no se controló en el grupo de distrofia muscular de Duchenne10. La DMO también difirió significativamente entre caminantes y no caminantes (puntuación Z de -1,07 frente a -2,70, P<0,05) en la cohorte de AME sin diferencia en la edad media de los caminantes y no caminantes10.

Los estudios de cohortes de historia natural más grandes hasta la fecha, antes del uso de fármacos específicos para AME, sobre niños con AME y salud ósea se realizaron en 2017, e incluyeron 85 niños con AME tipo 1 a 3 (24 AME tipo 1, 44 AME tipo 2 y 17 AME tipo 3) pero excluyeron a niños menores de 12 meses y aquellos en fármacos o condiciones médicas conocidas por afectar el metabolismo óseo, por ejemplo, corticosteroides11. El estudio concluyó que los niños con AME tenían una alta prevalencia de baja DMO y fracturas a una edad temprana, con la AME tipo 1 teniendo la DMO areal más baja en todos los sitios esqueléticos. La baja DMO era común en el fémur distal lateral donde a menudo ocurren fracturas en estos pacientes, pero solo el 12,9% cumplía los criterios de osteoporosis en niños (criterios pediátricos de la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica, ISCD, 2013).

Solo ha habido un estudio pequeño (N=32)12 publicado que incluyó pacientes en fármacos novedosos para AME examinando la salud ósea en niños con AME. Este estudio solo tenía datos de DMO de dos pacientes con AME tipo 1, el tipo más común y grave de AME. El estudio no incluyó a ningún paciente que recibiera tratamiento con onasemnogene abeparvovec.

La baja DMO en la población pediátrica con AME se ha reportado de manera variable entre 16,7% y 93,3% en los últimos veinte años8 y no hay acuerdo sobre los factores asociados con baja DMO. Las fracturas de fémur parecen el tipo de fractura predominante, involucrando más comúnmente el fémur distal11,12. Solo hay un estudio específicamente sobre el uso de bisfosfonatos intravenosos en niños con AME para osteoporosis y baja DMO e incluyó 8 niños (6 tipo 1 y 2 tipo 2 AME) que estaban todos en nusinersen13. El estudio mostró que los bisfosfonatos intravenosos parecían seguros y efectivos para reducir fracturas en niños con AME.

Un análisis retrospectivo de 28 niños con AME (16 tipo 1, 7 tipo 2, 4 tipo 3 y 1 presintomático) recibiendo atención neuromuscular en Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), todos los cuales han recibido ahora tratamiento farmacológico para AME con uno o más de los fármacos para AME, nusinersen, risdiplam u onasemnogene abeparvovec, mostró que 13/28 (46%) tenían osteopenia reportada radiológicamente, algunos tan temprano como a 1 año de edad. Estos se ven en varios huesos en radiografías, por ejemplo, costillas, pelvis, fémur, vértebras y pies y también pueden detectarse en algunos mediante absorciometría de rayos X de energía dual (escáner DXA) con o sin evaluación de fractura vertebral (VFA). 1 de cada 7 (4 niños) tuvo una fractura y la mayoría (4 de 6) fueron en el fémur, algunos con impacto muy trivial. Un niño tuvo dos fracturas en el mismo fémur en diferentes momentos y una fractura vertebral. Dos niños recibieron tratamiento con bisfosfonatos para osteoporosis, presentando fracturas vertebrales ambos.

Actualmente no hay pautas nacionales o internacionales, ni consenso, sobre el manejo de la osteoporosis secundaria o fracturas por fragilidad en pacientes con AME14, particularmente después de la introducción de fármacos modificadores de AME. No hay tratamientos autorizados para el manejo de la osteoporosis en niños. La base del tratamiento son los bisfosfonatos intravenosos y su duración es importante explorar. La necesidad de inmunosupresión con prednisolona después de la infusión de onasemnogene abeparvovec puede tener efectos secundarios para reducir la integridad ósea. No hay evidencia hasta la fecha sobre el efecto de un curso de prednisolona en la salud ósea de lactantes y niños muy pequeños con AME.

Los investigadores proponen revisar los datos disponibles en la base de datos pediátrica AME REACH del Reino Unido (actualmente unos 600 pacientes activos) sobre salud ósea (resultados de escáner DXA, niveles y suplementos de vitamina D, fracturas, intervención de endocrinólogo, uso de bisfosfonatos) y parámetros asociados que pueden contribuir a la salud ósea (tipo de AME, números de copia de SMN2, ambulación, puntuaciones motoras, uso de fármacos para AME, y uso de otros fármacos incluyendo esteroides que contribuyen a la salud ósea, parámetros de crecimiento). Los investigadores obtendrían entonces más información sobre pacientes con eventos de salud ósea o factores de riesgo para salud ósea subóptima (fracturas, escáner DXA, tratamiento con bisfosfonatos y tratamiento prolongado con esteroides) de los centros neuromusculares locales que no están registrados en la base de datos pediátrica AME REACH del Reino Unido. Comprender el estado de salud ósea en este conjunto de datos observacional retrospectivo nos permitirá considerar factores importantes en la salud ósea de pacientes con AME y diseñar estudios prospectivos para mejorar los resultados de salud ósea e informar estándares de atención en este campo.

La hipótesis principal a probar es que los pacientes con atrofia muscular espinal (AME) tienen baja densidad ósea y mayor riesgo de fracturas. La hipótesis secundaria es que tratar la AME con fármacos disponibles comercialmente que aumentan la producción de proteína SMN mejora la densidad ósea y reduce los riesgos de fracturas en pacientes con AME.