Complicações Adrenais e Ósseas em Pacientes Pediátricos com Atrofia Muscular Espinhal (AME) (SMA-ABC)

A atrofia muscular espinhal (SMA) é uma doença neuromuscular autossómica recessiva caracterizada pela disfunção e degeneração de células nervosas especializadas, os neurónios motores1. Isto leva a um desgaste muscular progressivo e fraqueza que afeta a mobilidade, respiração e função bulbar. A incidência mundial de SMA é de aproximadamente 1 em cada 10.000 nascimentos vivos2,3. A doença é causada por deleção homozigótica e/ou mutações do gene do neurónio motor de sobrevivência 1 (SMN1) no cromossoma 5, que codifica a proteína SMN. A proteína SMN é vital para a sobrevivência e saúde dos neurónios motores.

Nos seres humanos, a proteína SMN também é codificada por um gene paralógico, SMN2, também localizado no cromossoma 5 em números variáveis de cópias. Devido a uma única diferença nucleotídica em relação ao SMN1 (uma mudança de citosina para timidina no exão 7), a maioria da proteína SMN codificada é truncada e instável. Aproximadamente 10% da proteína SMN produzida a partir do SMN2 é funcional e pode compensar as mutações do SMN1.3 A gravidade da doença da SMA depende, portanto, em grande parte do número de cópias de SMN2, com um maior número de cópias associado a formas mais leves da doença. A SMA foi classificada em cinco tipos (0,1,2,3,4) com base na idade de início e na melhor função motora. O tipo 0 é um tipo muito raro e grave de SMA com sintomas que começam in-utero. O tipo 1, uma forma grave e a mais comum (50-60% dos casos), com início antes dos 6 meses, está associado a uma ou duas cópias de SMN2. A SMA tipo 1 não tratada geralmente leva à morte antes dos 2 anos de idade. Em contraste, o tipo 4, a forma mais leve com início na idade adulta, está associado a mais de quatro cópias de SMN2.

Existem agora três medicamentos disponíveis comercialmente que demonstraram melhorar a sobrevivência e a mobilidade de pacientes com SMA1.

Eles funcionam aumentando a produção de proteína SMN funcional através do direcionamento da atividade do SMN2 (risdiplam e nusinersena) ou introduzindo uma cópia totalmente funcional do gene SMN1 (onasemnogene abeparvovec). Os medicamentos podem ser administrados localmente, para direcionar áreas funcionais-chave (nusinersena intratecal), ou sistemicamente (risdiplam administrado por via oral e onasemnogene abeparvovec administrado por via intravenosa).

Desde a introdução de medicamentos disponíveis comercialmente para atrofia muscular espinhal (SMA) no Reino Unido em 2018, a maioria dos pacientes com SMA, particularmente a população pediátrica (menos de 16 anos de idade), experimentou pelo menos um dos três medicamentos modificadores da doença que aumentam a produção de proteína SMN. Estes medicamentos melhoram evidentemente a sobrevivência e os resultados ventilatórios, juntamente com mudanças noutros domínios da função (por exemplo, mobilidade). Os pacientes estão agora a sobreviver mais tempo do que na história natural da condição. Sistemas de cultura celular sugerem que a proteína SMN interage com o fator estimulante de osteoclastos (OSF), levando a uma cascata de sinalização que induz estimuladores para a formação de osteoclastos (células que degradam osso)5. Modelos de ratinho Smn-/- SMN2 de SMA apresentaram fenótipo ósseo osteoporótico na análise por microtomografia computadorizada. Os resultados também mostram marcadores de diferenciação de osteoblastos diminuídos, expressão de mRNA de osteocalcina, osteopontina e osterix com aumento da taxa de formação de osteoclastos e capacidade de reabsorção óssea, tudo isto indicando que os ratinhos com SMA têm maior renovação óssea com aumento da reabsorção óssea e formação de osteoclastos. A imobilidade ou mobilidade reduzida e a subsequente perda de carga muscular no osso na SMA podem levar a osteoporose secundária com baixa massa óssea e aumento do risco de fratura. Houve relatos de casos de fraturas congénitas em SMA7,8, mas também em pacientes mais velhos9. Além disso, quando a densidade mineral óssea (DMO) é comparada entre diferentes doenças neuromusculares pediátricas, incluindo distrofia muscular de Duchenne, as crianças com SMA tinham a DMO mais baixa, embora o uso de esteroides ou fraturas vertebrais não tenham sido controlados no grupo de distrofia muscular de Duchenne10. A DMO também diferiu significativamente entre caminhantes e não caminhantes (Z-score de -1,07 vs -2,70, P<0,05) na coorte de SMA, sem diferença na idade média dos caminhantes e não caminhantes10.

O maior estudo de coorte de história natural até à data, antes do uso de medicamentos específicos para SMA, sobre crianças com SMA e saúde óssea foi realizado em 2017 e incluiu 85 crianças com SMA tipo 1 a 3 (24 SMA tipo 1, 44 SMA tipo 2 e 17 SMA tipo 3), mas excluiu crianças com menos de 12 meses de idade e aquelas em medicamentos ou condições médicas conhecidas por afetar o metabolismo ósseo, por exemplo, corticosteroides11. O estudo concluiu que as crianças com SMA tinham alta prevalência de DMO baixa e fraturas numa idade jovem, com o SMA tipo 1 tendo a DMO areal mais baixa em todos os locais esqueléticos. A DMO baixa era comum no fémur distal lateral, onde as fraturas ocorrem frequentemente nestes pacientes, mas apenas 12,9% cumpriam os critérios de osteoporose em crianças (critérios pediátricos da Sociedade Internacional de Densitometria Clínica, ISCD, 2013).

Só houve um pequeno estudo (N=32)12 publicado que incluiu pacientes em novos medicamentos para SMA a analisar a saúde óssea em crianças com SMA. Este estudo só tinha dados de DMO em dois pacientes com SMA tipo 1, o tipo mais comum e grave de SMA. O estudo não tinha nenhum paciente que recebeu tratamento com onasemnogene abeparvovec.

A DMO baixa na população pediátrica com SMA foi relatada variadamente entre 16,7 a 93,3% nos últimos vinte anos8 e não há acordo sobre os fatores que estão associados à DMO baixa. As fraturas do fémur parecem ser o tipo de fratura predominante, com o fémur distal sendo envolvido mais comumente11,12. Há apenas um estudo especificamente sobre o uso de bisfosfonatos intravenosos em crianças com SMA para osteoporose e DMO baixa, que incluiu 8 crianças (6 tipo 1 e 2 tipo 2 SMA) que estavam todas em nusinersena13. O estudo mostrou que os bisfosfonatos intravenosos pareciam seguros e eficazes na redução de fraturas em crianças com SMA.

Uma análise retrospetiva de 28 crianças com SMA (16 tipo 1, 7 tipo 2, 4 tipo 3 e 1 pré-sintomática) a receber cuidados neuromusculares no Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), todas elas tendo agora recebido tratamento medicamentoso para SMA com um ou mais dos medicamentos para SMA, nusinersena, risdiplam ou onasemnogene abeparvovec, mostrou que 13/28 (46%) tinham osteopenia relatada radiologicamente, algumas tão cedo quanto 1 ano de idade. Estas são vistas em vários ossos na radiografia, por exemplo, costelas, pélvis, fémur, vértebras e pés e também podem ser detetadas em alguns na absorciometria de raios-X de dupla energia (scan DXA) com ou sem avaliação de fratura vertebral (VFA). 1 em 7 (4 crianças) teve uma fratura e a maioria (4 de 6) foi no fémur, algumas com impacto muito trivial. Uma criança teve duas fraturas no mesmo fémur em diferentes momentos e uma fratura vertebral. Duas crianças receberam tratamento com bisfosfonatos para osteoporose, fraturas vertebrais estavam presentes em ambas.

Atualmente não existem diretrizes nacionais ou internacionais, nem consenso, sobre o manejo da osteoporose secundária ou fraturas de fragilidade em pacientes com SMA14, particularmente após a introdução de medicamentos modificadores da SMA. Não existem tratamentos licenciados para o manejo da osteoporose em crianças. A base do tratamento é com bisfosfonatos intravenosos e a sua duração é importante explorar. A necessidade de imunossupressão com prednisolona após a infusão de onasemnogene abeparvovec pode ter efeitos secundários para reduzir a integridade óssea. Não há evidências até à data sobre o efeito de um curso de prednisolona na saúde óssea em bebés e crianças muito pequenas com SMA.

Os investigadores propõem rever os dados disponíveis na base de dados pediátrica SMA REACH UK (atualmente cerca de 600 pacientes ativos) sobre saúde óssea (resultados de scan DXA, níveis e suplementos de vitamina D, fraturas, contribuição do endocrinologista, uso de bisfosfonatos) e parâmetros associados que podem contribuir para a saúde óssea (tipo de SMA, números de cópias de SMN2, ambulação, escores motores, uso de medicamentos para SMA e uso de outros medicamentos, incluindo esteroides que contribuem para a saúde óssea, parâmetros de crescimento). Os investigadores obteriam então mais informações sobre pacientes com eventos de saúde óssea ou fatores de risco para saúde óssea subótima (fraturas, scan DXA, tratamento com bisfosfonatos e tratamento prolongado com esteroides) dos centros neuromusculares locais que não estão registados na base de dados pediátrica SMA REACH UK. Compreender o estado de saúde óssea neste conjunto de dados observacional retrospetivo permitir-nos-á considerar fatores importantes na saúde óssea em pacientes com SMA e projetar estudos prospetivos para melhorar os resultados de saúde óssea e informar padrões de cuidados nesta área.

A hipótese primária a ser testada é que pacientes com atrofia muscular espinhal (SMA) têm baixa densidade óssea e aumento do risco de fratura. A hipótese secundária é que tratar a SMA com medicamentos disponíveis comercialmente que aumentam a produção de proteína SMN melhora a densidade óssea e reduz os riscos de fratura em pacientes com SMA.