Bijnier- en botcomplicaties bij pediatrische patiënten met spinale musculaire atrofie (SMA) (SMA-ABC)

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve neuromusculaire aandoening die wordt gekenmerkt door de disfunctie en degeneratie van gespecialiseerde zenuwcellen, de motorneuronen1. Dit leidt tot progressieve spierafbraak en zwakte die de mobiliteit, ademhaling en bulbaire functie aantasten. De wereldwijde incidentie van SMA is ongeveer 1 op 10.000 levendgeborenen2,3. De ziekte wordt veroorzaakt door homozygote deletie en/of mutaties van het survival motor neuron 1 (SMN1)-gen op chromosoom 5, dat codeert voor het SMN-eiwit. Het SMN-eiwit is essentieel voor het overleven en de gezondheid van motorneuronen.

Bij mensen wordt het SMN-eiwit ook gecodeerd door een paralog gen, SMN2, dat zich eveneens op chromosoom 5 bevindt in wisselende kopieaantallen. Door een enkel nucleotidenverschil met SMN1 (een verandering van cytosine naar thymidine in exon 7) is het merendeel van het gecodeerde SMN-eiwit afgekort en instabiel. Ongeveer 10% van het SMN-eiwit dat uit SMN2 wordt geproduceerd, is functioneel en kan SMN1-mutaties compenseren.3 De ernst van SMA is daarom grotendeels afhankelijk van het aantal SMN2-kopieën, waarbij meer kopieën geassocieerd zijn met mildere vormen van de ziekte. SMA is geclassificeerd in vijf typen (0,1,2,3,4) op basis van de leeftijd van aanvang en de beste motorische functie. Type 0 is een zeer zeldzame, ernstige vorm van SMA waarbij de symptomen in utero beginnen. Type 1, een ernstige en de meest voorkomende vorm (50-60% van de gevallen), met aanvang voor de leeftijd van 6 maanden, wordt geassocieerd met één tot twee kopieën van SMN2. Ongetreerd type 1 SMA leidt meestal tot overlijden voor de leeftijd van 2 jaar. Daarentegen wordt type 4, de mildste vorm met aanvang op volwassen leeftijd, geassocieerd met meer dan vier kopieën van SMN2.

Er zijn nu drie commercieel beschikbare geneesmiddelen waarvan is aangetoond dat ze de overleving en mobiliteit van patiënten met SMA verbeteren1.

Ze werken door ofwel de productie van functioneel SMN-eiwit te verhogen via het richten op SMN2-activiteit (risdiplam en nusinersen) of door een volledig functionele kopie van het SMN1-gen te introduceren (onasemnogene abeparvovec). De geneesmiddelen kunnen lokaal worden toegediend om belangrijke functionele gebieden te targeten (intrathecaal nusinersen), of systemisch (oraal toegediend risdiplam en intraveneus toegediend onasemnogene abeparvovec).

Sinds de introductie van commercieel beschikbare geneesmiddelen voor spinale musculaire atrofie (SMA) in het VK in 2018, hebben de meeste patiënten met SMA, met name de pediatrische populatie (onder de 16 jaar), ten minste één van de drie ziekte-modificerende geneesmiddelen geprobeerd die de SMN-eiwitproductie verhogen. Deze geneesmiddelen verbeteren duidelijk de overleving en ademhalingsuitkomsten, samen met veranderingen in andere functionele domeinen (bijv. mobiliteit). Patiënten overleven nu langer dan in de natuurlijke geschiedenis van de aandoening. Celkweeksystemen suggereren dat SMN-eiwit interageert met osteoclast stimulerende factor (OSF), wat leidt tot een signaalcascade die stimulatoren induceert voor osteoclast (cellen die bot afbreken) vorming5. Smn-/- SMN2 muismodellen van SMA hadden een osteoporotisch botfenotype bij microcomputertomografieanalyse. Resultaten tonen ook verminderde osteoblast differentiatiemarkers, osteocalcine, osteopontine en osterix mRNA-expressie met een verhoogde snelheid van osteoclastvorming en botresorptiecapaciteit, wat allemaal aangeeft dat SMA-muizen een hogere botomzet hebben met verhoogde botresorptie en osteoclastvorming. Immobiliteit of verminderde mobiliteit en het daaruit voortvloeiende verlies van spierbelasting op het bot bij SMA kan leiden tot secundaire osteoporose met een lage botmassa en een verhoogd fractuurrisico. Er zijn casusrapporten geweest van congenitale fracturen bij SMA7,8, maar ook bij oudere patiënten9. Bovendien, wanneer de botmineraaldichtheid (BMD) wordt vergeleken tussen verschillende pediatrische neuromusculaire aandoeningen inclusief de ziekte van Duchenne, hadden kinderen met SMA de laagste BMD, hoewel het gebruik van steroïden of wervelfracturen niet werd gecontroleerd in de Duchenne-groep10. BMD verschilde ook significant tussen lopers en niet-lopers (Z-score van -1,07 vs -2,70, P< 0,05) in de SMA-cohort zonder verschil in de gemiddelde leeftijd van de lopers en niet-lopers10.

De grootste natuurlijke historie cohortstudies tot nu toe, vóór het gebruik van SMA-specifieke geneesmiddelen, van kinderen met SMA en botgezondheid werd uitgevoerd in 2017, en omvatte 85 kinderen met type 1 tot 3 SMA (24 SMA type 1, 44 SMA type 2, en 17 SMA type 3) maar sloot kinderen jonger dan 12 maanden en diegenen die geneesmiddelen of medische aandoeningen gebruikten die de botmetabolisme beïnvloeden uit, bijv. corticosteroïden11. De studie concludeerde dat SMA-kinderen een hoge prevalentie hadden van lage BMD en fracturen op jonge leeftijd, waarbij SMA type 1 de laagste areale BMD had op alle skeletplaatsen. Lage BMD was gebruikelijk op de laterale distale femur waar fracturen vaak voorkomen bij deze patiënten, maar slechts 12,9% voldeed aan de criteria van osteoporose bij kinderen (The International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013 pediatrische criteria).

Er is slechts één kleine studie (N=32)12 gepubliceerd die patiënten op nieuwe geneesmiddelen voor SMA omvatte en keek naar botgezondheid bij kinderen met SMA. Deze studie had alleen BMD-gegevens over twee type 1 SMA-patiënten, de meest voorkomende en ernstige vorm van SMA. De studie had geen patiënten die onasemnogene abeparvovec-behandeling kregen.

Lage BMD in de pediatrische SMA-populatie is de afgelopen twintig jaar variabel gerapporteerd tussen 16,7 tot 93,3%8 en er is geen overeenstemming over factoren die geassocieerd zijn met lage BMD. Femurfracturen lijken het overheersende fractuurtype, waarbij de distale femur het meest betrokken is11,12. Er is slechts één studie specifiek over intraveneus bisfosfonaatgebruik bij kinderen met SMA voor osteoporose en lage BMD en omvatte 8 kinderen (6 type 1 en 2 type 2 SMA) die allemaal nusinersen gebruikten13. De studie toonde aan dat intraveneuze bisfosfonaten veilig en effectief leken in het verminderen van fracturen bij kinderen met SMA.

Een retrospectieve analyse van 28 kinderen met SMA (16 type 1, 7 type 2, 4 type 3 en 1 pre-symptomatisch) die neuromusculaire zorg ontvingen in Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), die nu allemaal SMA-geneesmiddelbehandeling hebben gehad met een of meer van de SMA-geneesmiddelen, nusinersen, risdiplam of onasemnogene abeparvovec, toonde aan dat 13/28 (46%) radiologisch gerapporteerde osteopenie hadden, sommige al vanaf 1 jaar oud. Deze worden gezien in verschillende botten op röntgenfoto's, bijv. ribben, bekken, femur, wervels en voeten en kunnen ook bij sommigen worden gedetecteerd met dual energy X-ray absorptiometry (dual-energy X-ray absorptiometr (DXA) scan) met of zonder wervelfractuurbeoordeling (VFA). 1 op 7 (4 kinderen) had een fractuur en de meerderheid (4 van 6) was in de femur, sommige met zeer triviale impact. Eén kind had twee fracturen op dezelfde femur op verschillende tijdstippen en een wervelfractuur. Twee kinderen kregen bisfosfonaatbehandeling voor osteoporose, wervelfracturen waren aanwezig bij beide.

Er zijn momenteel geen nationale of internationale richtlijnen, noch consensus, over het beheer van secundaire osteoporose of fragiliteitsfracturen bij patiënten met SMA14, met name na de introductie van SMA-modificerende geneesmiddelen. Er zijn geen goedgekeurde behandelingen voor het beheer van osteoporose bij kinderen. De hoeksteen van de behandeling is met intraveneuze bisfosfonaten en de duur ervan is belangrijk om te onderzoeken. De behoefte aan immunosuppressie met prednisolon na onasemnogene abeparvovec-infusie kan secundaire effecten hebben om de botintegriteit te verminderen. Er is tot op heden geen bewijs over het effect van een kuur prednisolon op de botgezondheid bij zuigelingen en zeer jonge kinderen met SMA.

Onderzoekers stellen voor om de beschikbare gegevens op de pediatrische SMA REACH UK-database (momenteel ongeveer 600 actieve patiënten) te beoordelen over botgezondheid (DXA-scanresultaten, vitamine D-niveaus en supplementen, fracturen, endocrinoloog input, bisfosfonaatgebruik) en geassocieerde parameters die kunnen bijdragen aan botgezondheid (SMA-type, SMN2-kopieaantallen, ambulatie, motorscores, gebruik van SMA-geneesmiddelen, en gebruik van andere geneesmiddelen inclusief steroïden die bijdragen aan botgezondheid, groeiparameters). Onderzoekers zouden dan verdere informatie verkrijgen over patiënten met botgezondheidsgebeurtenissen of risicofactoren voor suboptimale botgezondheid (fracturen, DXA-scan, bisfosfonaatbehandeling en langdurige steroïdenbehandeling) van de lokale neuromusculaire centra die niet zijn vastgelegd op de pediatrische SMA REACH UK-database. Het begrijpen van de botgezondheidsstatus in deze retrospectieve observationele dataset stelt ons in staat om belangrijke factoren in botgezondheid bij SMA-patiënten te overwegen en prospectieve studies te ontwerpen om botgezondheidsuitkomsten te verbeteren en zorgstandaarden op dit gebied te informeren.

De primaire hypothese die moet worden getest is dat patiënten met spinale musculaire atrofie (SMA) een lage botdichtheid en een verhoogd fractuurrisico hebben. De secundaire hypothese is dat het behandelen van SMA met commercieel beschikbare geneesmiddelen die de SMN-eiwitproductie verhogen de botdichtheid verbetert en fractuurrisico's vermindert bij patiënten met SMA.