척수성 근위축증(SMA)을 가진 소아 환자의 부신 및 골 합병증 (SMA-ABC)

척수성 근위축증(SMA)은 특화된 신경 세포인 운동 신경세포의 기능 장애와 퇴행을 특징으로 하는 상염색체 열성 신경근 장애입니다1. 이로 인해 이동성, 호흡 및 구근 기능에 영향을 미치는 진행성 근육 소모와 약화가 발생합니다. 전 세계적으로 SMA의 발생률은 약 10,000명의 출생아당 1명입니다2,3. 이 질환은 SMN 단백질을 암호화하는 5번 염색체의 생존 운동 신경세포 1(SMN1) 유전자의 동형 접합 결실 및/또는 돌연변이에 의해 유발됩니다. SMN 단백질은 운동 신경세포의 생존과 건강에 필수적입니다.

인간에서 SMN 단백질은 다양한 복사본 수로 5번 염색체에 위치한 유사 유전자인 SMN2에 의해 또한 암호화됩니다. SMN1과의 단일 뉴클레오타이드 차이(엑손 7의 시토신이 티미딘으로 변화)로 인해, 암호화된 SMN 단백질의 대부분은 잘리고 불안정합니다. SMN2에서 생성된 SMN 단백질의 약 10%는 기능적이며 SMN1 돌연변이를 보상할 수 있습니다3. 따라서 SMA의 질병 중증도는 주로 SMN2 복사본 수에 따라 결정되며, 더 많은 복사본 수는 더 경미한 형태의 질환과 관련이 있습니다. SMA는 발병 연령과 최고 운동 기능에 따라 5가지 유형(0,1,2,3,4)으로 분류되었습니다. 유형 0은 매우 드문 심각한 SMA 유형으로 증상이 자궁 내에서 시작됩니다. 유형 1은 심각하며 가장 흔한 형태(사례의 50-60%)로, 6개월 이전에 발병하며, 1~2개의 SMN2 복사본과 관련이 있습니다. 치료되지 않은 유형 1 SMA는 일반적으로 2세 이전에 사망으로 이어집니다. 반대로, 성인 발병의 가장 경미한 형태인 유형 4는 4개 이상의 SMN2 복사본과 관련이 있습니다.

현재 SMA 환자의 생존율과 이동성을 향상시키는 것으로 입증된 세 가지 상업적으로 이용 가능한 약물이 있습니다1.

이들은 SMN2 활성을 표적으로 하여 기능적 SMN 단백질 생산을 증가시키거나(리스디플람과 누시네르센), 완전히 기능적인 SMN1 유전자 복사본을 도입함으로써(오나세므노젠 아베파르보벡) 작용합니다. 약물은 주요 기능적 영역을 표적으로 하기 위해 국소적으로(척수강 내 누시네르센), 또는 전신적으로(경구 투여 리스디플람 및 정맥 투여 오나세므노젠 아베파르보벡) 투여될 수 있습니다.

2018년 영국에서 척수성 근위축증(SMA)에 대한 상업적으로 이용 가능한 약물이 도입된 이후, 대부분의 SMA 환자, 특히 소아 인구(16세 미만)는 SMN 단백질 생산을 증가시키는 세 가지 질환 수정 약물 중 적어도 하나를 시도했습니다. 이러한 약물들은 명백히 생존율과 호흡기 결과를 개선할 뿐만 아니라 기능의 다른 영역(예: 이동성)에도 변화를 가져옵니다. 환자들은 이제 이 질환의 자연 경과보다 더 오래 생존하고 있습니다. 세포 배양 시스템은 SMN 단백질이 파골세포(뼈를 분해하는 세포) 형성을 위한 자극제를 유도하는 신호 전달 연쇄반응을 일으키는 파골세포 자극 인자(OSF)와 상호작용함을 시사합니다5. Smn-/- SMN2 SMA 마우스 모델은 미세 컴퓨터 단층촬영 분석에서 골다공증성 뼈 표현형을 보였습니다. 결과는 또한 감소된 조골세포 분화 표지자, 오스테오칼신, 오스테오폰틴 및 오스테릭스 mRNA 발현과 증가된 파골세포 형성 속도 및 뼈 흡수 능력을 보여주며, 이 모든 것은 SMA 마우스가 증가된 뼈 흡수와 파골세포 형성으로 더 높은 뼈 대사를 가짐을 나타냅니다. SMA에서의 부동성 또는 감소된 이동성 및 그에 따른 뼈에 대한 근육 부하의 손실은 낮은 골량과 증가된 골절 위험을 동반한 이차성 골다공증으로 이어질 수 있습니다. SMA에서 선천성 골절에 대한 사례 보고가 있었지만7,8, 노인 환자에서도 있었습니다9. 더욱이, 듀센형 근이영양증을 포함한 다양한 소아 신경근 장애 간에 골밀도(BMD)를 비교할 때, SMA를 가진 어린이들은 가장 낮은 BMD를 보였으며, 비록 듀센형 근이영양증 군에서 스테로이드 사용이나 척추 골절이 통제되지 않았지만10입니다. BMD는 또한 SMA 코호트에서 보행자와 비보행자 간에 유의미하게 차이가 있었으며(-1.07 대 -2.70의 Z-점수, P<0.05), 보행자와 비보행자의 평균 연령에는 차이가 없었습니다10.

지금까지 SMA 특이 약물 사용 전, SMA와 골 건강을 가진 어린이들에 대한 가장 큰 자연 경과 코호트 연구는 2017년에 수행되었으며, 85명의 유형 1~3 SMA 어린이(24명 SMA 유형 1, 44명 SMA 유형 2, 17명 SMA 유형 3)를 포함했지만 12개월 미만의 어린이와 골 대사에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물이나 의학적 상태(예: 코르티코스테로이드)를 복용하는 어린이들은 제외했습니다11. 이 연구는 SMA 어린이들이 낮은 BMD와 어린 나이에 골절의 높은 유병률을 가졌으며, SMA 유형 1이 모든 골격 부위에서 가장 낮은 면적 BMD를 가졌다고 결론지었습니다. 낮은 BMD는 이러한 환자들에서 골절이 자주 발생하는 측면 원위 대퇴골에서 흔했지만, 단지 12.9%만이 소아 골다공증 기준(국제 임상 밀도 측정 학회, ISCD, 2013 소아 기준)을 충족했습니다.

SMA를 위한 새로운 약물을 복용하는 환자들을 포함하여 SMA를 가진 어린이들의 골 건강을 조사한 단 하나의 소규모 연구(N=32)12만이 발표되었습니다. 이 연구는 가장 흔하고 심각한 SMA 유형인 두 명의 유형 1 SMA 환자에 대한 BMD 데이터만을 가지고 있었습니다. 이 연구는 오나세므노젠 아베파르보벡 치료를 받은 환자가 없었습니다.

지난 20년간 소아 SMA 인구에서 낮은 BMD는 16.7%에서 93.3% 사이로 다양하게 보고되었으며8, 낮은 BMD와 관련된 요인에 대한 합의는 없습니다. 대퇴골 골절이 주요 골절 유형으로 보이며, 원위 대퇴골이 가장 흔히 관련됩니다11,12. 소아 SMA에서 골다공증과 낮은 BMD를 위한 정맥 내 비스포스포네이트 사용에 대한 단 하나의 연구만이 있으며, 모두 누시네르센을 복용 중인 8명의 어린이(6명 유형 1 및 2명 유형 2 SMA)를 포함했습니다13. 이 연구는 정맥 내 비스포스포네이트가 SMA를 가진 어린이들의 골절을 감소시키는 데 안전하고 효과적인 것으로 나타났습니다.

셰필드 어린이 NHS 재단 신뢰(SCFT)에서 신경근 치료를 받는 28명의 SMA 어린이(16명 유형 1, 7명 유형 2, 4명 유형 3 및 1명 증상 전)에 대한 후향적 분석에서, 이들 모두는 이제 SMA 약물 치료(누시네르센, 리스디플람 또는 오나세므노젠 아베파르보벡 중 하나 이상)를 받았으며, 28명 중 13명(46%)이 방사선학적으로 골감소증이 보고되었고, 일부는 1세와 같은 이른 나이에 나타났습니다. 이것들은 X-선에서 다양한 뼈(예: 갈비뼈, 골반, 대퇴골, 척추 및 발)에서 관찰되며, 일부에서는 척추 골절 평가(VFA) 유무에 관계없이 이중 에너지 X-선 흡수측정법(DXA 검사)으로도 감지될 수 있습니다. 7명 중 1명(4명의 어린이)이 골절을 가졌으며 대부분(6명 중 4명)이 대퇴골에서 발생했고, 일부는 매우 사소한 충격으로 발생했습니다. 한 어린이는 같은 대퇴골에서 다른 시점에 두 번의 골절과 척추 골절을 가졌습니다. 두 명의 어린이가 골다공증에 대한 비스포스포네이트 치료를 받았으며, 두 경우 모두 척추 골절이 있었습니다.

현재 SMA를 가진 환자들의 이차성 골다공증 또는 취약성 골절 관리에 대한 국가적 또는 국제적 지침이나 합의는 없습니다14, 특히 SMA 수정 약물 도입 이후. 소아에서 골다공증 관리를 위한 허가된 치료법은 없습니다. 치료의 주류는 정맥 내 비스포스포네이트이며 그 기간은 탐구하는 것이 중요합니다. 오나세므노젠 아베파르보벡 주입 후 프레드니솔론으로 면역 억제가 필요할 수 있으며, 이는 골 무결성을 감소시키는 이차적 영향을 가질 수 있습니다. 현재까지 SMA를 가진 영아와 매우 어린 어린이들의 골 건강에 대한 프레드니솔론 치료 과정의 효과에 대한 증거는 없습니다.

연구자들은 소아 SMA REACH UK 데이터베이스(현재 약 600명의 활동적 환자)에서 골 건강(DXA 검사 결과, 비타민 D 수준 및 보충제, 골절, 내분비학자 관여, 비스포스포네이트 사용) 및 골 건강에 기여할 수 있는 관련 매개변수(SMA 유형, SMN2 복사본 수, 보행, 운동 점수, SMA 약물 사용, 및 골 건강에 기여하는 스테로이드를 포함한 다른 약물 사용, 성장 매개변수)에 대한 데이터를 검토할 것을 제안합니다. 그런 다음 연구자들은 소아 SMA REACH UK 데이터베이스에 기록되지 않은 국소 신경근 센터들로부터 골 건강 사건 또는 최적이 아닌 골 건강을 위한 위험 요소(골절, DXA 검사, 비스포스포네이트 치료 및 장기 스테로이드 치료)를 가진 환자들에 대한 추가 정보를 얻을 것입니다. 이 후향적 관찰 데이터 세트에서 골 건강 상태를 이해하는 것은 SMA 환자들의 골 건강에서 중요한 요인들을 고려하고, 골 건강 결과를 개선하고 이 분야의 치료 표준을 알리기 위한 전향적 연구를 설계할 수 있게 할 것입니다.

검증될 주요 가설은 척수성 근위축증(SMA)을 가진 환자들이 낮은 골밀도와 증가된 골절 위험을 가진다는 것입니다. 부차적 가설은 SMN 단백질 생산을 증가시키는 상업적으로 이용 가능한 약물로 SMA를 치료하는 것이 SMA 환자들의 골밀도를 개선하고 골절 위험을 감소시킨다는 것입니다.