Adrenální a kostní komplikace u dětských pacientů se spinální svalovou atrofií (SMA) (SMA-ABC)

Spinální svalová atrofie (SMA) je autosomálně recesivní neuromuskulární onemocnění charakterizované dysfunkcí a degenerací specializovaných nervových buněk, motorických neuronů. To vede k progresivnímu svalovému úbytku a slabosti postihující mobilitu, dýchání a bulbární funkce. Celosvětová incidence SMA je přibližně 1 z 10 000 živě narozených dětí. Onemocnění je způsobeno homozygotní delecí a/nebo mutacemi genu pro přežití motorických neuronů 1 (SMN1) na chromozomu 5, který kóduje SMN protein. SMN protein je zásadní pro přežití a zdraví motorických neuronů.

U lidí je SMN protein také kódován paralogním genem SMN2, který se rovněž nachází na chromozomu 5 v různém počtu kopií. Vzhledem k jediné nukleotidové odlišnosti od SMN1 (změna cytosinu na thymidin v exonu 7) je většina kódovaného SMN proteinu zkrácená a nestabilní. Přibližně 10 % SMN proteinu produkovaného z SMN2 je funkční a může kompenzovat mutace SMN1. Závažnost onemocnění SMA je proto do značné míry závislá na počtu kopií SMN2, přičemž vyšší počty kopií jsou spojeny s mírnějšími formami onemocnění. SMA byla klasifikována do pěti typů (0, 1, 2, 3, 4) na základě věku nástupu a nejlepší motorické funkce. Typ 0 je velmi vzácný závažný typ SMA s příznaky začínajícími in utero. Typ 1, závažná a nejčastější forma (50–60 % případů), s nástupem před 6 měsíci, je spojena s jednou až dvěma kopiemi SMN2. Neléčený typ 1 SMA obvykle vede ke smrti před dosažením věku 2 let. Naproti tomu typ 4, nejmírnější forma s nástupem v dospělosti, je spojen s více než čtyřmi kopiemi SMN2.

V současné době jsou k dispozici tři komerčně dostupné léky, u kterých bylo prokázáno, že zlepšují přežití a mobilitu pacientů s SMA.

Působí buď zvýšením produkce funkčního SMN proteinu prostřednictvím cílení na aktivitu SMN2 (risdiplam a nusinersen), nebo zavedením plně funkční kopie genu SMN1 (onasemnogene abeparvovec). Léky mohou být podávány lokálně, aby cíleně působily na klíčové funkční oblasti (intratékální nusinersen), nebo systémově (perorálně podávaný risdiplam a intravenózně podávaný onasemnogene abeparvovec).

Od zavedení komerčně dostupných léků pro spinální svalovou atrofii (SMA) ve Velké Británii v roce 2018 většina pacientů s SMA, zejména pediatrická populace (mladší 16 let), vyzkoušela alespoň jeden ze tří léků modifikujících onemocnění, které zvyšují produkci SMN proteinu. Tyto léky zjevně zlepšují přežití a ventilační výsledky spolu se změnami v dalších funkčních oblastech (např. mobilita). Pacienti nyní přežívají déle než v přirozeném průběhu onemocnění. Systémy buněčných kultur naznačují, že SMN protein interaguje s osteoklast stimulujícím faktorem (OSF), což vede k signalizační kaskádě indukující stimulátory pro tvorbu osteoklastů (buněk, které odbourávají kost). Myší modely SMA Smn-/- SMN2 vykazovaly osteoporotický kostní fenotyp při analýze mikropočítačovou tomografií. Výsledky také ukazují snížené markery diferenciace osteoblastů, expresi mRNA pro osteokalcin, osteopontin a osterix se zvýšenou rychlostí tvorby osteoklastů a kapacitou kostní resorpce, což vše naznačuje, že myši s SMA mají vyšší kostní obrat se zvýšenou kostní resorpcí a tvorbou osteoklastů. Nehybnost nebo snížená mobilita a následná ztráta svalového zatížení kostí u SMA mohou vést k sekundární osteoporóze s nízkou kostní hmotou a zvýšeným rizikem zlomenin. Byly hlášeny případy vrozených zlomenin u SMA, ale také u starších pacientů. Když je srovnávána kostní minerální denzita (BMD) mezi různými pediatrickými neuromuskulárními poruchami včetně Duchenneovy svalové dystrofie, děti s SMA měly nejnižší BMD, ačkoli u skupiny s Duchenneovou svalovou dystrofií nebyla kontrolována léčba steroidy nebo vertebrální zlomeniny. BMD se také významně lišila mezi chodci a nechodci (Z-skóre -1,07 vs -2,70, P < 0,05) v kohortě SMA, bez rozdílu v průměrném věku chodců a nechodců.

Dosud největší studie přirozené historie dětí se SMA a kostním zdravím před použitím léků specifických pro SMA byla provedena v roce 2017 a zahrnovala 85 dětí s typem 1 až 3 SMA (24 SMA typ 1, 44 SMA typ 2 a 17 SMA typ 3), ale vyloučila děti mladší 12 měsíců a ty, které užívaly léky nebo měly zdravotní stavy známé ovlivňující kostní metabolismus, např. kortikosteroidy. Studie dospěla k závěru, že děti se SMA měly vysoký výskyt nízké BMD a zlomenin v mladém věku, přičemž SMA typ 1 měl nejnižší areální BMD na všech kosterních místech. Nízká BMD byla běžná v laterální distální femuru, kde se u těchto pacientů často vyskytují zlomeniny, ale pouze 12,9 % splňovalo kritéria osteoporózy u dětí (kritéria Mezinárodní společnosti pro klinickou denzitometrii, ISCD, 2013).

Dosud byla publikována pouze jedna malá studie (N=32), která zahrnovala pacienty užívající nové léky pro SMA a zkoumala kostní zdraví u dětí se SMA. Tato studie měla data o BMD pouze u dvou pacientů s typem 1 SMA, nejčastějším a nejzávažnějším typu SMA. Studie nezahrnovala žádné pacienty, kteří dostávali léčbu onasemnogene abeparvovec.

Nízká BMD v pediatrické populaci SMA byla v posledních dvaceti letech hlášena v rozmezí 16,7 až 93,3 % a neexistuje shoda na faktorech spojených s nízkou BMD. Zlomeniny femuru se zdají být převládajícím typem zlomenin, přičemž distální femur je postižen nejčastěji. Existuje pouze jedna studie specificky zaměřená na použití intravenózních bisfosfonátů u dětí se SMA pro osteoporózu a nízkou BMD, která zahrnovala 8 dětí (6 typ 1 a 2 typ 2 SMA), které všechny užívaly nusinersen. Studie ukázala, že intravenózní bisfosfonáty se zdají být bezpečné a účinné při snižování zlomenin u dětí se SMA.

Retrospektivní analýza 28 dětí se SMA (16 typ 1, 7 typ 2, 4 typ 3 a 1 presymptomatická) přijímajících neuromuskulární péči v Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), z nichž všechny nyní dostaly léčbu SMA jedním nebo více léky SMA (nusinersen, risdiplam nebo onasemnogene abeparvovec), ukázala, že 13/28 (46 %) mělo radiologicky hlášenou osteopenii, některé již ve věku 1 roku. Tyto jsou viditelné na různých kostech na rentgenovém snímku, např. žebra, pánev, femur, obratle a chodidla, a mohou být také detekovány u některých na dual energy Xray absorptiometrii (DXA sken) s nebo bez hodnocení vertebrálních zlomenin (VFA). 1 ze 7 (4 děti) mělo zlomeninu a většina (4 ze 6) byla na femuru, některé s velmi nepatrným nárazem. Jedno dítě mělo dvě zlomeniny na stejném femuru v různých časových bodech a vertebrální zlomeninu. Dvě děti dostaly léčbu bisfosfonáty pro osteoporózu, vertebrální zlomeniny byly přítomny u obou.

V současné době neexistují žádné národní ani mezinárodní směrnice, ani shoda, na managementu sekundární osteoporózy nebo fragilních zlomenin u pacientů žijících se SMA, zejména po zavedení léků modifikujících SMA. Neexistují žádné schválené léčby pro management osteoporózy u dětí. Základem léčby jsou intravenózní bisfosfonáty a je důležité zkoumat jejich délku podávání. Potřeba imunosuprese s prednisolonem po infuzi onasemnogene abeparvovec může mít sekundární účinky na snížení kostní integrity. Dosud neexistují důkazy o účinku léčby prednisolonem na kostní zdraví u kojenců a velmi malých dětí se SMA.

Výzkumníci navrhují přezkoumat data dostupná v britské databázi pediatrické SMA REACH UK (v současnosti asi 600 aktivních pacientů) týkající se kostního zdraví (výsledky DXA skenů, hladiny vitamínu D a doplňky, zlomeniny, vstup endokrinologa, užívání bisfosfonátů) a přidružených parametrů, které mohou přispívat ke kostnímu zdraví (typ SMA, počet kopií SMN2, schopnost chůze, motorické skóre, užívání léků SMA a užívání dalších léků včetně steroidů ovlivňujících kostní zdraví, růstové parametry). Výzkumníci by poté získali další informace o pacientech s událostmi v kostním zdraví nebo rizikovými faktory pro suboptimální kostní zdraví (zlomeniny, DXA sken, léčba bisfosfonáty a dlouhodobá léčba steroidy) z místních neuromuskulárních center, které nejsou zaznamenány v britské databázi pediatrické SMA REACH UK. Porozumění stavu kostního zdraví v tomto retrospektivním observačním souboru dat nám umožní zvážit důležité faktory v kostním zdraví pacientů se SMA a navrhnout prospektivní studie ke zlepšení výsledků kostního zdraví a informovat standardy péče v této oblasti.

Primární hypotéza, která má být testována, je, že pacienti se spinální svalovou atrofií (SMA) mají nízkou kostní denzitu a zvýšené riziko zlomenin. Sekundární hypotéza je, že léčba SMA komerčně dostupnými léky, které zvyšují produkci SMN proteinu, zlepšuje kostní denzitu a snižuje riziko zlomenin u pacientů se SMA.