Binyre- og knoglekomplikationer hos børnepatienter med spinal muskelatrofi (SMA) (SMA-ABC)

Spinal muskeltrofisk atrofi (SMA) er en autosomal recessiv neuromuskulær lidelse kendetegnet ved dysfunktion og degeneration af specialiserede nerveceller, motorneuronerne1. Dette fører til progressiv muskelsvind og svaghed, der påvirker mobilitet, respiration og bulbær funktion. Den globale incidens af SMA er cirka 1 ud af 10.000 levendefødte 2,3. Sygdommen skyldes homozygot deletion og/eller mutationer af overlevelsesmotorneuron 1 (SMN1)-genet på kromosom 5, der koder for SMN-protein. SMN-protein er afgørende for overlevelsen og sundheden af motorneuroner.

Hos mennesker kodes SMN-protein også af et paralogt gen, SMN2, der ligeledes er placeret på kromosom 5 i varierende kopiantal. På grund af en enkelt nukleotidforskel fra SMN1 (en ændring af cytosin til thymidin i exon 7) er størstedelen af det kodede SMN-protein trunkeret og ustabilt. Omkring 10% af SMN-proteinet produceret fra SMN2 er funktionelt og kan kompensere for SMN1-mutationer.3 Sygdomsalvorligheden af SMA afhænger derfor i høj grad af antallet af SMN2-kopier, hvor større kopiantal er forbundet med mildere former af sygdommen. SMA er blevet klassificeret i fem typer (0,1,2,3,4) baseret på debutalder og bedste motorfunktion. Type 0 er en meget sjælden alvorlig type SMA med symptomer, der begynder in-utero. Type 1, en alvorlig og den mest almindelige form (50-60% af tilfældene), med debut før 6 måneder, er forbundet med et til to kopier af SMN2. Ubehandlet type 1 SMA fører normalt til død før 2-års alderen. Derimod er type 4, den mildeste form med voksendebut, forbundet med mere end fire kopier af SMN2.

Der er nu tre kommercielt tilgængelige lægemidler, der har vist sig at forbedre overlevelse og mobilitet hos patienter med SMA1.

De virker enten ved at øge produktionen af funktionelt SMN-protein via målrettet SMN2-aktivitet (risdiplam og nusinersen) eller ved at introducere en fuldt funktionel kopi af SMN1-genet (onasemnogene abeparvovec). Lægemidlerne kan administreres lokalt for at målrette nøglefunktionsområder (intrathekal nusinersen) eller systemisk (oralt administreret risdiplam og intravenøst administreret onasemnogene abeparvovec).

Siden introduktionen af kommercielt tilgængelige lægemidler for spinal muskeltrofisk atrofi (SMA) i Storbritannien i 2018, har de fleste patienter med SMA, især børnepopulationen (under 16 år), prøvet mindst et af de tre sygdomsmodificerende lægemidler, der øger SMN-proteinproduktionen. Disse lægemidler forbedrer tydeligvis overlevelse og respiratoriske resultater sammen med ændringer i andre funktionsdomæner (f.eks. mobilitet). Patienter overlever nu længere end i sygdommens naturlige historie. Cellekultursystemer tyder på, at SMN-protein interagerer med osteoklaststimulerende faktor (OSF), hvilket fører til en signaleringskaskade, der inducerer stimulatorer for osteoklast (celler, der nedbryder knogle) dannelse5. Smn-/- SMN2 musemodeller af SMA havde osteoporotisk knoglefenotype ved mikrotomografianalyse. Resultaterne viser også nedsatte osteoblastdifferentieringsmarkører, osteocalcin, osteopontin og osterix mRNA-ekspression med øget hastighed af osteoklastdannelse og knogleresorptionskapacitet, hvilket alle indikerer, at SMA-mus har højere knogleomsætning med øget knogleresorption og osteoklastdannelse. Immobilitet eller reduceret mobilitet og den efterfølgende tab af muskellastning på knoglen ved SMA kan føre til sekundær osteoporose med lav knoglemasse og øget frakturerisiko. Der har været caserapporter om medfødte frakturer ved SMA7,8, men også hos ældre patienter9. Desuden, når knoglemineraldensitet (BMD) sammenlignes mellem forskellige pædiatriske neuromuskulære lidelser inklusive Duchennes muskeldystrofi, havde børn med SMA den laveste BMD, selvom brugen af steroider eller ryghvirvelfrakturer ikke blev kontrolleret i Duchennes muskeldystrofigruppen10. BMD varierede også signifikant mellem gående og ikke-gående (Z-score på -1,07 vs -2,70, P<0,05) i SMA-kohorten uden forskel i den gennemsnitlige alder hos de gående og ikke-gående10.

De største naturhistoriske kohortestudier til dato, før brug af SMA-specifikke lægemidler, af børn med SMA og knoglesundhed blev udført i 2017 og inkluderede 85 børn med type 1 til 3 SMA (24 SMA type 1, 44 SMA type 2 og 17 SMA type 3), men udelukkede børn under 12 måneder og dem på lægemidler eller medicinske tilstande kendt for at påvirke knoglemetabolismen f.eks. kortikosteroider11. Studiet konkluderede, at SMA-børn havde høj prævalens af lav BMD og frakturer i en ung alder, hvor SMA type 1 havde den laveste areale BMD på alle skeletsteder. Lav BMD var almindelig ved laterale distale femur, hvor frakturer ofte forekommer hos disse patienter, men kun 12,9% opfyldte kriterierne for osteoporose hos børn (The International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013 pædiatriske kriterier).

Der har kun været et enkelt lille studie (N=32)12 publiceret, der inkluderede patienter på nye lægemidler for SMA og undersøgte knoglesundhed hos børn med SMA. Dette studie havde kun BMD-data på to type 1 SMA-patienter, den mest almindelige og alvorlige type SMA. Studiet havde ingen patienter, der modtog onasemnogene abeparvovec-behandling.

Lav BMD i den pædiatriske SMA-population er blevet rapporteret varierende mellem 16,7 til 93,3% over de sidste tyve år8, og der er ingen enighed om faktorer, der er forbundet med lav BMD. Femurfrakturer synes at være den dominerende frakturtype, hvor distale femur oftest er involveret11,12. Der er kun ét studie specifikt om intravenøs bisfosfonatbrug hos børn med SMA for osteoporose og lav BMD, og det inkluderede 8 børn (6 type 1 og 2 type 2 SMA), der alle var på nusinersen13. Studiet viste, at intravenøse bisfosfonater syntes sikre og effektive til at reducere frakturer hos børn med SMA.

En retrospektiv analyse af 28 børn med SMA (16 type 1, 7 type 2, 4 type 3 og 1 præ-symptomatisk), der modtog neuromuskulær pleje i Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), som alle nu har fået SMA-lægemiddelbehandling med enten et eller flere af SMA-lægemidlerne nusinersen, risdiplam eller onasemnogene abeparvovec, viste, at 13/28 (46%) havde osteopeni rapporteret radiologisk, nogle så tidligt som 1 års alderen. Disse ses i forskellige knogler på røntgen f.eks. ribben, bækken, femur, hvirvler og fødder og kan også påvises hos nogle på dual energy Xray absorptiometry (dual-energy X-ray absorptiometr (DXA) scanning) med eller uden vertebral frakturvurdering (VFA). 1 ud af 7 (4 børn) havde en fraktur, og størstedelen (4 ud af 6) var i femur, nogle med meget trivielt impact. Et barn havde to frakturer på samme femur på forskellige tidspunkter og en ryghvirvelfraktur. To børn havde bisfosfonatbehandling for osteoporose, ryghvirvelfrakturer var til stede hos begge.

Der er i øjeblikket ingen nationale eller internationale retningslinjer eller konsensus om håndtering af sekundær osteoporose eller skrøbelighedsfrakturer hos patienter med SMA14, især efter introduktionen af SMA-modificerende lægemidler. Der er ingen godkendte behandlinger til håndtering af osteoporose hos børn. Hovedbehandlingen er med intravenøse bisfosfonater, og dens varighed er vigtig at udforske. Behovet for immunosuppression med prednisolon efter onasemnogene abeparvovec-infusion kan have sekundære effekter til at reducere knogleintegritet. Der er ingen evidens til dato om effekten af et forløb med prednisolon på knoglesundhed hos spædbørn og meget små børn med SMA.

Forskerne foreslår at gennemgå tilgængelige data om knoglesundhed (DXA-scanresultater, D-vitaminniveauer og tilskud, frakturer, endokrinologinput, bisfosfonatbrug) og associerede parametre, der kan bidrage til knoglesundhed (SMA-type, SMN2-kopiantal, gang, motorscores, brug af SMA-lægemidler og brug af andre lægemidler inklusive steroider, der bidrager til knoglesundhed, vækstparametre) på den pædiatriske SMA REACH UK-database (i øjeblikket omkring 600 aktive patienter). Forskerne vil derefter indhente yderligere oplysninger om patienter med knoglesundhedshændelser eller risikofaktorer for suboptimal knoglesundhed (frakturer, DXA-scan, bisfosfonatbehandling og langvarig steroidbehandling) fra de lokale neuromuskulære centre, der ikke er registreret på den pædiatriske SMA REACH UK-database. Forståelse af knoglesundhedsstatus i dette retrospektive observationsdatasæt vil tillade os at overveje vigtige faktorer i knoglesundhed hos SMA-patienter og designe prospektive studier til at forbedre knoglesundhedsresultater og informere standarder for pleje på dette område.

Den primære hypotese, der skal testes, er, at patienter med spinal muskeltrofisk atrofi (SMA) har lav knogledensitet og øget frakturerisiko. Den sekundære hypotese er, at behandling af SMA med kommercielt tilgængelige lægemidler, der øger SMN-proteinproduktionen, forbedrer knogledensitet og reducerer frakturerisici hos patienter med SMA.