Complications surrénaliennes et osseuses chez les patients pédiatriques atteints d'amyotrophie spinale (SMA) (SMA-ABC)

L'amyotrophie spinale (SMA) est un trouble neuromusculaire autosomique récessif caractérisé par le dysfonctionnement et la dégénérescence de cellules nerveuses spécialisées, les motoneurones1. Cela conduit à une atrophie musculaire progressive et à une faiblesse affectant la mobilité, la respiration et la fonction bulbaire. L'incidence mondiale de la SMA est d'environ 1 sur 10 000 naissances vivantes2,3. La maladie est causée par la délétion homozygote et/ou les mutations du gène SMN1 (survival motor neuron 1) sur le chromosome 5, qui code la protéine SMN. La protéine SMN est vitale pour la survie et la santé des motoneurones.

Chez l'homme, la protéine SMN est également codée par un gène paralogue, SMN2, également situé sur le chromosome 5 en nombre variable de copies. En raison d'une différence d'un seul nucléotide par rapport à SMN1 (un changement de cytosine en thymidine dans l'exon 7), la majorité de la protéine SMN codée est tronquée et instable. Environ 10 % de la protéine SMN produite à partir de SMN2 est fonctionnelle et peut compenser les mutations de SMN1.3 La sévérité de la maladie de la SMA dépend donc largement du nombre de copies de SMN2, un plus grand nombre de copies étant associé à des formes plus légères de la maladie. La SMA a été classée en cinq types (0, 1, 2, 3, 4) en fonction de l'âge d'apparition et de la meilleure fonction motrice. Le type 0 est un type très rare et sévère de SMA dont les symptômes commencent in utero. Le type 1, une forme sévère et la plus courante (50 à 60 % des cas), avec un début avant 6 mois, est associé à une ou deux copies de SMN2. La SMA de type 1 non traitée entraîne généralement la mort avant l'âge de 2 ans. En revanche, le type 4, la forme la plus légère avec un début à l'âge adulte, est associé à plus de quatre copies de SMN2.

Il existe désormais trois médicaments commercialisés qui ont démontré améliorer la survie et la mobilité des patients atteints de SMA1.

Ils agissent soit en augmentant la production de protéine SMN fonctionnelle via le ciblage de l'activité de SMN2 (risdiplam et nusinersen), soit en introduisant une copie entièrement fonctionnelle du gène SMN1 (onasemnogène abeparvovec). Les médicaments peuvent être administrés localement, pour cibler des zones fonctionnelles clés (nusinersen intrathécal), ou de manière systémique (risdiplam administré par voie orale et onasemnogène abeparvovec administré par voie intraveineuse).

Depuis l'introduction des médicaments commercialisés pour l'amyotrophie spinale (SMA) au Royaume-Uni en 2018, la plupart des patients atteints de SMA, en particulier la population pédiatrique (moins de 16 ans), ont essayé au moins un des trois médicaments modificateurs de la maladie qui augmentent la production de protéine SMN. Ces médicaments améliorent manifestement la survie et les résultats ventilatoires ainsi que des changements dans d'autres domaines fonctionnels (par exemple, la mobilité). Les patients survivent désormais plus longtemps que dans l'histoire naturelle de la maladie. Les systèmes de culture cellulaire suggèrent que la protéine SMN interagit avec le facteur stimulant les ostéoclastes (OSF), conduisant à une cascade de signalisation induisant des stimulateurs pour la formation d'ostéoclastes (cellules qui dégradent l'os)5. Les modèles murins de SMA Smn-/- SMN2 présentaient un phénotype osseux ostéoporotique à l'analyse par microtomodensitométrie. Les résultats montrent également une diminution des marqueurs de différenciation des ostéoblastes, de l'ostéocalcine, de l'ostéopontine et de l'expression de l'ARNm d'ostérix avec un taux accru de formation d'ostéoclastes et de capacité de résorption osseuse, tous indiquant que les souris SMA ont un renouvellement osseux plus élevé avec une résorption osseuse accrue et une formation d'ostéoclastes augmentée. L'immobilité ou la mobilité réduite et la perte subséquente de la charge musculaire sur l'os dans la SMA peuvent entraîner une ostéoporose secondaire avec une faible masse osseuse et un risque accru de fracture. Il y a eu des rapports de cas de fractures congénitales dans la SMA7,8, mais aussi chez des patients plus âgés9. De plus, lorsque la densité minérale osseuse (DMO) est comparée entre différentes maladies neuromusculaires pédiatriques, y compris la dystrophie musculaire de Duchenne, les enfants atteints de SMA avaient la DMO la plus faible, bien que l'utilisation de stéroïdes ou les fractures vertébrales n'aient pas été contrôlées dans le groupe de dystrophie musculaire de Duchenne10. La DMO différait également significativement entre les marcheurs et les non-marcheurs (score Z de -1,07 contre -2,70, P<0,05) dans la cohorte SMA, sans différence d'âge moyen entre les marcheurs et les non-marcheurs10.

La plus grande étude de cohorte d'histoire naturelle à ce jour, avant l'utilisation de médicaments spécifiques à la SMA, sur les enfants atteints de SMA et la santé osseuse a été réalisée en 2017 et incluait 85 enfants avec une SMA de type 1 à 3 (24 SMA type 1, 44 SMA type 2 et 17 SMA type 3) mais excluait les enfants de moins de 12 mois et ceux sous médicaments ou conditions médicales connues pour affecter le métabolisme osseux, par exemple corticostéroïdes11. L'étude a conclu que les enfants SMA avaient une prévalence élevée de faible DMO et de fractures à un jeune âge, le type 1 de SMA ayant la DMO surfacique la plus faible à tous les sites squelettiques. Une faible DMO était courante au niveau du fémur distal latéral où les fractures surviennent souvent chez ces patients, mais seulement 12,9 % répondaient aux critères d'ostéoporose chez l'enfant (critères pédiatriques de l'International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013).

Il n'y a eu qu'une seule petite étude (N=32)12 publiée qui incluait des patients sous nouveaux médicaments pour la SMA examinant la santé osseuse chez les enfants atteints de SMA. Cette étude n'avait des données de DMO que sur deux patients SMA de type 1, le type le plus courant et le plus sévère de SMA. L'étude n'avait aucun patient ayant reçu un traitement par onasemnogène abeparvovec.

Une faible DMO dans la population pédiatrique SMA a été rapportée de manière variable entre 16,7 et 93,3 % au cours des vingt dernières années8 et il n'y a pas d'accord sur les facteurs associés à une faible DMO. Les fractures du fémur semblent être le type de fracture prédominant, le fémur distal étant le plus souvent impliqué11,12. Il n'y a qu'une seule étude spécifique sur l'utilisation de bisphosphonates intraveineux chez les enfants atteints de SMA pour l'ostéoporose et la faible DMO, incluant 8 enfants (6 type 1 et 2 type 2 SMA) qui étaient tous sous nusinersen13. L'étude a montré que les bisphosphonates intraveineux semblaient sûrs et efficaces pour réduire les fractures chez les enfants atteints de SMA.

Une analyse rétrospective de 28 enfants atteints de SMA (16 type 1, 7 type 2, 4 type 3 et 1 présymptomatique) recevant des soins neuromusculaires au Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT), tous ayant maintenant reçu un traitement médicamenteux pour la SMA avec un ou plusieurs des médicaments SMA, nusinersen, risdiplam ou onasemnogène abeparvovec, a montré que 13/28 (46 %) avaient une ostéopénie rapportée radiologiquement, certains dès l'âge de 1 an. Celles-ci sont observées sur divers os à la radiographie, par exemple côtes, bassin, fémur, vertèbres et pieds, et peuvent également être détectées chez certains par absorptiométrie biphotonique à rayons X (scan DXA) avec ou sans évaluation des fractures vertébrales (VFA). 1 sur 7 (4 enfants) avait une fracture et la majorité (4 sur 6) étaient au niveau du fémur, certaines avec un impact très trivial. Un enfant avait deux fractures sur le même fémur à différents moments et une fracture vertébrale. Deux enfants avaient reçu un traitement par bisphosphonates pour l'ostéoporose, des fractures vertébrales étaient présentes chez les deux.

Il n'existe actuellement aucune ligne directrice nationale ou internationale, ni consensus, sur la prise en charge de l'ostéoporose secondaire ou des fractures de fragilité chez les patients vivant avec la SMA14, en particulier après l'introduction des médicaments modificateurs de la SMA. Il n'existe aucun traitement autorisé pour la prise en charge de l'ostéoporose chez l'enfant. Le pilier du traitement est l'utilisation de bisphosphonates intraveineux et sa durée est importante à explorer. La nécessité d'une immunosuppression par prednisolone après perfusion d'onasemnogène abeparvovec peut avoir des effets secondaires réduisant l'intégrité osseuse. Il n'y a aucune preuve à ce jour sur l'effet d'une cure de prednisolone sur la santé osseuse chez les nourrissons et les très jeunes enfants atteints de SMA.

Les investigateurs proposent d'examiner les données disponibles dans la base de données pédiatrique SMA REACH UK (actuellement environ 600 patients actifs) sur la santé osseuse (résultats de scan DXA, niveaux et suppléments de vitamine D, fractures, intervention de l'endocrinologue, utilisation de bisphosphonates) et les paramètres associés qui peuvent contribuer à la santé osseuse (type de SMA, nombre de copies de SMN2, ambulation, scores moteurs, utilisation de médicaments SMA et utilisation d'autres médicaments, y compris les stéroïdes contribuant à la santé osseuse, paramètres de croissance). Les investigateurs obtiendraient ensuite des informations supplémentaires sur les patients avec des événements de santé osseuse ou des facteurs de risque pour une santé osseuse sous-optimale (fractures, scan DXA, traitement par bisphosphonates et traitement stéroïdien à long terme) auprès des centres neuromusculaires locaux qui ne sont pas enregistrés dans la base de données pédiatrique SMA REACH UK. Comprendre le statut de santé osseuse dans cet ensemble de données observationnelles rétrospectives nous permettra de considérer les facteurs importants dans la santé osseuse des patients SMA et de concevoir des études prospectives pour améliorer les résultats de santé osseuse et informer les standards de soins dans ce domaine.

L'hypothèse principale à tester est que les patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) ont une faible densité osseuse et un risque accru de fracture. L'hypothèse secondaire est que le traitement de la SMA avec des médicaments commercialisés qui augmentent la production de protéine SMN améliore la densité osseuse et réduit les risques de fracture chez les patients atteints de SMA.