Nebennieren- & Knochenkomplikationen bei pädiatrischen Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA) (SMA-ABC)

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessive neuromuskuläre Erkrankung, die durch die Fehlfunktion und Degeneration spezialisierter Nervenzellen, der Motoneuronen, gekennzeichnet ist. Dies führt zu fortschreitendem Muskelschwund und Schwäche, die Mobilität, Atmung und bulbäre Funktion beeinträchtigen. Die weltweite Inzidenz von SMA beträgt etwa 1 von 10.000 Lebendgeburten. Die Krankheit wird durch homozygote Deletionen und/oder Mutationen des Survival Motor Neuron 1 (SMN1)-Gens auf Chromosom 5 verursacht, das für das SMN-Protein kodiert. Das SMN-Protein ist für das Überleben und die Gesundheit der Motoneuronen entscheidend.

Beim Menschen wird das SMN-Protein auch durch ein paraloges Gen, SMN2, kodiert, das sich ebenfalls auf Chromosom 5 in variierender Kopienzahl befindet. Aufgrund eines einzelnen Nukleotidunterschieds zu SMN1 (eine Änderung von Cytosin zu Thymidin in Exon 7) ist die Mehrheit des kodierten SMN-Proteins verkürzt und instabil. Etwa 10 % des aus SMN2 produzierten SMN-Proteins sind funktionsfähig und können SMN1-Mutationen kompensieren. Die Schwere der SMA hängt daher weitgehend von der Anzahl der SMN2-Kopien ab, wobei höhere Kopienzahlen mit milderen Formen der Krankheit verbunden sind. SMA wurde basierend auf dem Erkrankungsalter und der besten motorischen Funktion in fünf Typen (0, 1, 2, 3, 4) eingeteilt. Typ 0 ist eine sehr seltene schwere Form von SMA, bei der Symptome bereits im Mutterleib beginnen. Typ 1, eine schwere und die häufigste Form (50-60 % der Fälle), mit Beginn vor dem 6. Lebensmonat, ist mit ein bis zwei Kopien von SMN2 assoziiert. Unbehandelt führt Typ 1 SMA normalerweise zum Tod vor dem Alter von 2 Jahren. Im Gegensatz dazu ist Typ 4, die mildeste Form mit Beginn im Erwachsenenalter, mit mehr als vier Kopien von SMN2 assoziiert.

Es gibt mittlerweile drei kommerziell verfügbare Medikamente, die nachweislich das Überleben und die Mobilität von SMA-Patienten verbessern.

Sie wirken entweder durch Erhöhung der Produktion von funktionellem SMN-Protein über die Beeinflussung der SMN2-Aktivität (Risdiplam und Nusinersen) oder durch Einführung einer voll funktionsfähigen Kopie des SMN1-Gens (Onasemnogene Abeparvovec). Die Medikamente können lokal verabreicht werden, um Schlüsselfunktionsbereiche zu erreichen (intrathekales Nusinersen), oder systemisch (oral verabreichtes Risdiplam und intravenös verabreichtes Onasemnogene Abeparvovec).

Seit der Einführung kommerziell verfügbarer Medikamente für spinale Muskelatrophie (SMA) im Vereinigten Königreich im Jahr 2018 haben die meisten SMA-Patienten, insbesondere die pädiatrische Bevölkerung (unter 16 Jahren), mindestens eines der drei krankheitsmodifizierenden Medikamente ausprobiert, die die SMN-Proteinproduktion erhöhen. Diese Medikamente verbessern nachweislich das Überleben und die Beatmungsergebnisse sowie Veränderungen in anderen Funktionsbereichen (z. B. Mobilität). Patienten überleben nun länger als in der natürlichen Krankheitsgeschichte. Zellkultursysteme deuten darauf hin, dass das SMN-Protein mit dem Osteoklasten-stimulierenden Faktor (OSF) interagiert und eine Signalkaskade auslöst, die Stimulatoren für die Osteoklastenbildung (Zellen, die Knochen abbauen) induziert. Smn-/- SMN2-Mausmodelle von SMA wiesen im Mikrocomputertomographie-Scan einen osteoporotischen Knochenphänotyp auf. Die Ergebnisse zeigen auch verringerte Osteoblasten-Differenzierungsmarker, Osteocalcin-, Osteopontin- und Osterix-mRNA-Expression mit erhöhter Osteoklastenbildungsrate und Knochenresorptionskapazität, was alles darauf hindeutet, dass SMA-Mäuse einen höheren Knochenumsatz mit erhöhter Knochenresorption und Osteoklastenbildung aufweisen. Immobilität oder eingeschränkte Mobilität und der daraus resultierende Verlust der Muskelbelastung des Knochens bei SMA können zu sekundärer Osteoporose mit niedriger Knochenmasse und erhöhtem Frakturrisiko führen. Es gab Fallberichte über angeborene Frakturen bei SMA, aber auch bei älteren Patienten. Darüber hinaus, wenn die Knochenmineraldichte (BMD) zwischen verschiedenen pädiatrischen neuromuskulären Erkrankungen einschließlich Duchenne-Muskeldystrophie verglichen wurde, hatten Kinder mit SMA die niedrigste BMD, obwohl die Verwendung von Steroiden oder Wirbelfrakturen in der Duchenne-Muskeldystrophie-Gruppe nicht kontrolliert wurden. Die BMD unterschied sich auch signifikant zwischen Gehern und Nicht-Gehern (Z-Score von -1,07 vs. -2,70, P < 0,05) in der SMA-Kohorte ohne Unterschied im Durchschnittsalter der Geher und Nicht-Geher.

Die größten natürlichen Verlaufskohortenstudien zur Knochengesundheit bei Kindern mit SMA vor der Verwendung von SMA-spezifischen Medikamenten wurden 2017 durchgeführt und umfassten 85 Kinder mit Typ 1 bis 3 SMA (24 SMA Typ 1, 44 SMA Typ 2 und 17 SMA Typ 3), schlossen jedoch Kinder unter 12 Monaten und solche mit Medikamenten oder medizinischen Bedingungen aus, die bekanntermaßen den Knochenstoffwechsel beeinflussen, z. B. Kortikosteroide. Die Studie kam zu dem Schluss, dass SMA-Kinder eine hohe Prävalenz von niedriger BMD und Frakturen in jungen Jahren aufwiesen, wobei SMA Typ 1 die niedrigste areale BMD an allen Skelettstellen hatte. Niedrige BMD war am lateralen distalen Femur häufig, wo Frakturen bei diesen Patienten oft auftreten, aber nur 12,9 % erfüllten die Kriterien für Osteoporose bei Kindern (International Society for Clinical Densitometry, ISCD, 2013 pädiatrische Kriterien).

Es wurde bisher nur eine kleine Studie (N=32) veröffentlicht, die Patienten mit neuen SMA-Medikamenten zur Knochengesundheit bei Kindern mit SMA untersuchte. Diese Studie hatte nur BMD-Daten von zwei Typ 1 SMA-Patienten, dem häufigsten und schwersten SMA-Typ. Die Studie hatte keine Patienten, die mit Onasemnogene Abeparvovec behandelt wurden.

Niedrige BMD in der pädiatrischen SMA-Population wurde in den letzten zwanzig Jahren variabel zwischen 16,7 und 93,3 % berichtet, und es gibt keine Einigung über Faktoren, die mit niedriger BMD assoziiert sind. Femurfrakturen scheinen der vorherrschende Frakturtyp zu sein, wobei der distale Femur am häufigsten betroffen ist. Es gibt nur eine Studie speziell zur intravenösen Bisphosphonat-Anwendung bei Kindern mit SMA wegen Osteoporose und niedriger BMD, die 8 Kinder (6 Typ 1 und 2 Typ 2 SMA) einschloss, die alle Nusinersen erhielten. Die Studie zeigte, dass intravenöse Bisphosphonate bei Kindern mit SMA sicher und wirksam zu sein scheinen, um Frakturen zu reduzieren.

Eine retrospektive Analyse von 28 Kindern mit SMA (16 Typ 1, 7 Typ 2, 4 Typ 3 und 1 präsymptomatisch), die im Sheffield Children's NHS Foundation Trust (SCFT) neuromuskuläre Versorgung erhielten, von denen alle nun eine SMA-Medikamentenbehandlung mit einem oder mehreren SMA-Medikamenten (Nusinersen, Risdiplam oder Onasemnogene Abeparvovec) hatten, zeigte, dass 13/28 (46 %) radiologisch berichtete Osteopenie aufwiesen, einige bereits im Alter von 1 Jahr. Diese sind in verschiedenen Knochen im Röntgenbild sichtbar, z. B. Rippen, Becken, Femur, Wirbel und Füße und können bei einigen auch mittels Dual-Energy-X-Ray-Absorptiometrie (DXA-Scan) mit oder ohne Wirbelfrakturabschätzung (VFA) erkannt werden. 1 von 7 (4 Kindern) hatte eine Fraktur, und die Mehrheit (4 von 6) betraf den Femur, einige mit sehr geringem Aufprall. Ein Kind hatte zwei Frakturen am selben Femur zu verschiedenen Zeitpunkten und eine Wirbelfraktur. Zwei Kinder erhielten Bisphosphonat-Behandlung wegen Osteoporose, Wirbelfrakturen waren bei beiden vorhanden.

Es gibt derzeit keine nationalen oder internationalen Leitlinien oder einen Konsens zum Management von sekundärer Osteoporose oder Fragilitätsfrakturen bei Patienten mit SMA, insbesondere nach Einführung von SMA-modifizierenden Medikamenten. Es gibt keine zugelassenen Behandlungen für das Management von Osteoporose bei Kindern. Die Hauptbehandlung erfolgt mit intravenösen Bisphosphonaten, und deren Dauer ist wichtig zu untersuchen. Die Notwendigkeit einer Immunsuppression mit Prednisolon nach Onasemnogene-Abeparvovec-Infusion kann sekundäre Effekte haben, die die Knochenintegrität verringern. Es gibt bislang keine Evidenz über die Auswirkungen einer Prednisolon-Behandlung auf die Knochengesundheit bei Säuglingen und sehr jungen Kindern mit SMA.

Die Untersucher schlagen vor, verfügbare Daten zur Knochengesundheit (DXA-Scan-Ergebnisse, Vitamin-D-Spiegel und -Supplemente, Frakturen, endokrinologische Betreuung, Bisphosphonat-Anwendung) und assoziierte Parameter, die zur Knochengesundheit beitragen können (SMA-Typ, SMN2-Kopienzahl, Gehfähigkeit, Motor-Scores, Verwendung von SMA-Medikamenten und Verwendung anderer Medikamente einschließlich Steroiden, die die Knochengesundheit beeinflussen, Wachstumsparameter), in der pädiatrischen SMA REACH UK-Datenbank (derzeit etwa 600 aktive Patienten) zu überprüfen. Die Untersucher würden dann weitere Informationen zu Patienten mit Knochengesundheitsereignissen oder Risikofaktoren für suboptimale Knochengesundheit (Frakturen, DXA-Scan, Bisphosphonat-Behandlung und langfristige Steroidbehandlung) von den lokalen neuromuskulären Zentren einholen, die nicht in der pädiatrischen SMA REACH UK-Datenbank erfasst sind. Das Verständnis des Knochengesundheitsstatus in diesem retrospektiven Beobachtungsdatensatz wird es uns ermöglichen, wichtige Faktoren der Knochengesundheit bei SMA-Patienten zu berücksichtigen und prospektive Studien zu entwerfen, um die Knochengesundheitsergebnisse zu verbessern und Versorgungsstandards in diesem Bereich zu informieren.

Die zu testende primäre Hypothese ist, dass Patienten mit spinaler Muskelatrophie (SMA) eine niedrige Knochendichte und ein erhöhtes Frakturrisiko haben. Die sekundäre Hypothese ist, dass die Behandlung von SMA mit kommerziell verfügbaren Medikamenten, die die SMN-Proteinproduktion erhöhen, die Knochendichte verbessert und das Frakturrisiko bei SMA-Patienten reduziert.