CD19 CAR-γδ T細胞による再発/難治性自己免疫性腎症の治療の有効性と安全性

選定基準:

• 共通選定基準:

  1. 年齢が18歳以上65歳以下;
  2. 本研究への参加に同意し、インフォームド・コンセント文書に署名すること;

  3. 主要臓器機能は以下の基準を満たすこと（活動性自己免疫疾患に関連する異常は許容される）:

     1. 肝機能: ALT、ASTまたはALPレベルが正常上限（ULN）の3倍以下、ビリルビンがULNの2倍以下;
     2. 腎機能: eGFRが30 mL/min/1.73m²以上;
     3. 肺機能: 酸素飽和度（酸素吸入なし）が92%以上;
     4. 心機能: 血行動態が安定し、左心室駆出率（LVEF）が55%以上;
     5. 末梢血機能: 好中球数が1×10^9/L以上、ヘモグロビンが60 g/L以上、血小板数が30×10^9/L以上;
  4. 生殖可能な被験者（男性および女性を含む）は、研究期間中およびCAR-T細胞投与後少なくとも1年間、医学的に認められた有効な避妊措置を使用することに同意しなければならない。

• 原発性膜性腎症:

  1. スクリーニング前18ヶ月以内に腎生検により原発性膜性腎症（PMN）と診断されていること;
  2. 現在の臨床基準を満たす難治性PMN: KDIGOガイドラインで推奨される免疫抑制レジメン（ステロイド、シクロホスファミド、カルシニューリン阻害薬、抗CD20モノクローナル抗体など）による6ヶ月間の全身治療後も、24時間尿蛋白が3.5g以上持続し、ベースライン値の50%未満に減少しないこと;
  3. 再発性PMN: 上記の免疫抑制レジメンにより完全または部分寛解を達成した後、24時間尿蛋白が再上昇し3.5g以上となること。

• ループス腎炎:

  1. スクリーニング前に2019年EULAR/ACR全身性エリテマトーデス（SLE）分類基準に従い、SLEと診断されていること;
  2. スクリーニング前18ヶ月以内に腎生検によりループス腎炎（LN）と診断され、ISN/RPSループス腎炎分類III/IV（V型の有無を問わない）と病理学的に一致すること;
  3. スクリーニング時SLEDAI-2000スコアが6以上で、BILAG 2004インデックスにおいて少なくとも1つのAグレード、または少なくとも2つのBグレードを有すること; またはスクリーニング時SLEDAI-2000スコアが8以上であること;
  4. 現在の臨床基準を満たす難治性LN: 標準化されたフルドーズ・フルコースの高用量グルココルチコイド＋ヒドロキシクロロキン療法に、少なくとも2種類の異なる作用機序の免疫抑制剤（シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、カルシニューリン阻害薬など）、または1種類の免疫抑制剤＋1種類の生物学的製剤（ベリムマブ、抗CD20モノクローナル抗体、テリタシセプトなど）を併用した後、以下のいずれかを満たすこと: ① 標準治療3ヶ月後、24時間尿蛋白が1.5g以上で、ベースライン値の50%未満に減少しない; ② 標準治療6ヶ月後、プレドニゾン（または同等量）を5 mg/日に減量できない;
  5. 再発性LN: 寛解導入療法により完全または部分寛解を達成した後、維持療法中に疾患活動性が再増加し、治療レジメンの再調整（グルココルチコイド用量の増量または寛解導入療法の再開を含む）が必要となること。

• IgA腎症:

  1. スクリーニング前18ヶ月以内に腎生検によりIgA腎症と診断されていること;
  2. 現在の臨床基準を満たす難治性IgA腎症: 標準化されたACEI/ARB治療に加え、KDIGOガイドラインで推奨される全身免疫抑制療法（ステロイド、免疫抑制剤、生物学的製剤）を6ヶ月間実施後も、24時間尿蛋白が0.5g以上でベースライン値の50%未満に減少しない、または3ヶ月以内にeGFRが50%以上低下すること;
  3. 上記の免疫抑制療法により臨床的寛解を達成した後、2週間以上の間隔を空けて連続2回の24時間尿蛋白測定値が0.5gを超えること。

除外基準:

1. 研究者が生命を脅かす状態（例: 劇症型抗リン脂質抗体症候群、急性重症腎不全など）により、本研究への登録が不適切と判断した被験者;
2. スクリーニング前24週間以内のアルコールまたは薬物乱用の既往歴;
3. B細胞リンパ腫以外の悪性腫瘍の既往歴。ただし以下は除く: 治癒または5年以上寛解が確認されている悪性腫瘍、根治的に切除された皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、および任意の部位の上皮内癌;
4. スクリーニング前24週間以内の大手術（関節手術を含む）、または登録後24週間以内の予定手術;
5. オーバーラップ混合性結合組織病を合併、または疾患活動性評価に影響を与えるその他の疾患を有すること;
6. 活動性B型肝炎またはC型肝炎ウイルス感染。定義: B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性および/またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性で、末梢血高感度HBV DNA定量が検出下限を超える被験者; 末梢血高感度HBV DNA定量が検出下限未満の場合、研究者が適切な予防的抗ウイルス療法を提供する場合のみ登録可能; C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性で、末梢血高感度HCV RNA定量が陽性の個人;
7. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV）、梅毒トレポネーマ、サイトメガロウイルス（CMV）との重複感染、または選択的IgA欠損症を合併すること;
8. コントロール不良の活動性感染症（例: 活動性肺結核など。単純性尿路感染症および細菌性咽頭炎は除く）; 予防的抗菌薬、抗ウイルス薬または抗真菌薬の投与は許可される;
9. スクリーニング前12週間以内に、ヘルペスまたは水痘・帯状疱疹ウイルス感染症（特に水痘、帯状疱疹）の臨床徴候;
10. スクリーニング前6ヶ月以内の主要心血管疾患の既往歴。NYHAクラスIIIまたはIVの心不全、心筋梗塞、血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、コントロール不良または症状を伴う心房性不整脈、任意の心室性不整脈、またはその他の臨床的に有意な心疾患を含む;
11. スクリーニング前6ヶ月以内の症状を伴う深部静脈血栓症または肺塞栓症の既往歴;
12. 自己免疫性または非自己免疫性疾患による中枢神経系障害（てんかん、精神疾患、器質性脳症候群、脳血管障害、脳炎、中枢神経系血管炎を含む）;
13. 妊娠中または授乳中の女性;
14. CAR-γδ T細胞製品のいずれかの成分（フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブを含む）に対する過敏症;
15. コンディショニング療法開始前6週間以内の生ワクチン投与;
16. スクリーニング前3ヶ月以内の他の臨床試験への参加;
17. 研究者が、被験者が本臨床試験への登録に不適格と判断するその他の状態。