Efficacité et sécurité des cellules T CAR-γδ CD19 dans le traitement de la néphropathie auto-immune récidivante/réfractaire

Critères d'inclusion :

• Critères d'inclusion communs :

  1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 65 ans ;
  2. Accepter de participer à cette étude et signer le formulaire de consentement éclairé ;

  3. Les fonctions des principaux organes doivent répondre aux critères suivants (des exceptions sont autorisées pour les anomalies associées aux maladies auto-immunes actives) :

     1. Fonction hépatique : taux d'ALT, d'AST ou d'ALP ≤ 3 × LSN (limite supérieure de la normale), bilirubine ≤ 2 × LSN ;
     2. Fonction rénale : DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² ;
     3. Fonction pulmonaire : saturation en oxygène sanguin (sans inhalation d'oxygène) ≥ 92 % ;
     4. Fonction cardiaque : hémodynamiquement stable, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 55 % ;
     5. Fonction sanguine périphérique : numération des neutrophiles ≥ 1 × 10^9/L, hémoglobine ≥ 60 g/L, plaquettes ≥ 30 × 10^9/L ;
  4. Les sujets en âge de procréer (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces et médicalement acceptables pendant la période de l'étude et pendant au moins 1 an après la perfusion des cellules CAR-T.

• Néphropathie membraneuse primaire :

  1. Diagnostic de néphropathie membraneuse primaire (NMP) par biopsie rénale dans les 18 mois précédant le dépistage ;
  2. Répondre aux critères cliniques actuels de NMP réfractaire : après 6 mois de traitement systémique avec des schémas immunosuppresseurs recommandés par les directives KDIGO (incluant stéroïdes, cyclophosphamide, inhibiteurs de la calcineurine, anticorps monoclonaux anti-CD20, etc.), protéinurie des 24 heures persistante ≥ 3,5 g et non réduite à moins de 50 % du niveau de base ;
  3. NMP en rechute : après avoir obtenu une rémission complète ou partielle avec les schémas immunosuppresseurs ci-dessus, protéinurie des 24 heures ré-augmentée à ≥ 3,5 g.

• Néphrite lupique :

  1. Diagnostic de lupus érythémateux systémique (LES) avant le dépistage, conformément aux critères de classification EULAR/ACR 2019 pour le lupus érythémateux systémique ;
  2. Diagnostic de néphrite lupique (NL) par biopsie rénale dans les 18 mois précédant le dépistage, avec classification pathologique conforme à la classe III/IV (avec ou sans classe V) de la néphrite lupique ISN/RPS ;
  3. Score SLEDAI-2000 ≥ 6 au dépistage avec au moins 1 grade A ou au moins 2 grades B dans l'indice BILAG 2004 ; ou score SLEDAI-2000 ≥ 8 au dépistage ;
  4. Répondre aux critères cliniques actuels de NL réfractaire : après un traitement standardisé à pleine dose et pleine durée de glucocorticoides à haute dose plus hydroxychloroquine combiné à au moins 2 agents immunosuppresseurs de mécanismes différents (cyclophosphamide, mycophénolate mofétil, inhibiteurs de la calcineurine, etc.), ou 1 agent immunosuppresseur plus 1 agent biologique (bélimumab, anticorps monoclonal anti-CD20, télitacicept, etc.), répondre à l'un des suivants : ① Après 3 mois de traitement standardisé, protéinurie des 24 heures ≥ 1,5 g et non réduite à moins de 50 % de la base ; ② Après 6 mois de traitement standardisé, la prednisone (ou équivalent) ne peut être réduite à 5 mg/jour ;
  5. NL en rechute : après avoir obtenu une rémission complète ou partielle avec un traitement d'induction de rémission, l'activité de la maladie ré-augmente pendant le traitement d'entretien, nécessitant un réajustement du schéma thérapeutique (incluant augmentation de la dose de glucocorticoides ou reprise d'un traitement d'induction de rémission).

• Néphropathie à IgA :

  1. Diagnostic de néphropathie à IgA par biopsie rénale dans les 18 mois précédant le dépistage ;
  2. Répondre aux critères cliniques actuels de néphropathie à IgA réfractaire : sur la base d'un traitement standardisé par IEC/ARA2, après 6 mois de traitement immunosuppresseur systémique recommandé par les directives KDIGO (stéroïdes, immunosuppresseurs, biologiques), protéinurie des 24 heures ≥ 0,5 g et non réduite à moins de 50 % de la base, ou DFGe diminué de plus de 50 % en 3 mois ;
  3. Deux mesures consécutives de la protéinurie des 24 heures > 0,5 g avec un intervalle ≥ 2 semaines après avoir obtenu une rémission clinique avec le traitement immunosuppresseur ci-dessus.

Critères d'exclusion :

1. Sujets présentant des conditions potentiellement mortelles (par exemple, syndrome catastrophique des antiphospholipides, insuffisance rénale aiguë sévère) jugées par l'investigateur comme inadaptées à l'inclusion dans cette étude ;
2. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues dans les 24 semaines précédant le dépistage ;
3. Antécédents de tumeurs malignes autres que le lymphome à cellules B, à l'exception des suivants : tumeurs malignes confirmées comme guéries ou en rémission depuis ≥ 5 ans, carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau réséqué radicalement, et carcinome in situ à n'importe quel site ;
4. Chirurgie majeure (incluant chirurgie articulaire) dans les 24 semaines précédant le dépistage, ou chirurgie planifiée dans les 24 semaines après l'inclusion ;
5. Complication avec une maladie du tissu conjonctif mixte en chevauchement, ou d'autres maladies affectant l'évaluation de l'activité de la maladie ;
6. Infection active par le virus de l'hépatite B ou C, définie comme : sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec quantification ADN-VHB haute sensibilité dans le sang périphérique au-dessus de la limite inférieure de détection ; les sujets avec quantification ADN-VHB haute sensibilité dans le sang périphérique en dessous de la limite inférieure de détection peuvent être inclus uniquement si l'investigateur fournit un traitement antiviral prophylactique approprié ; individus positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec quantification ARN-VHC haute sensibilité dans le sang périphérique positive ;
7. Co-infection avec le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de la leucémie des cellules T humaines (HTLV), Treponema pallidum, cytomegalovirus (CMV), ou complication avec un déficit sélectif en IgA ;
8. Infection active non contrôlée (par exemple, tuberculose pulmonaire active, etc., excluant une infection urinaire simple et une pharyngite bactérienne) ; l'administration prophylactique d'antibiotiques, d'antiviraux ou d'antifongiques est autorisée ;
9. Signes cliniques d'infection par le virus de l'herpès ou du zona-varicelle (surtout varicelle, zona) dans les 12 semaines précédant le dépistage ;
10. Antécédents de maladies cardiovasculaires majeures dans les 6 mois précédant le dépistage, incluant insuffisance cardiaque de classe III ou IV NYHA, infarctus du myocarde, angioplastie ou pose de stent, angine instable, arythmie auriculaire non contrôlée ou symptomatique, toute arythmie ventriculaire, ou autres maladies cardiaques cliniquement significatives ;
11. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
12. Troubles du système nerveux central causés par des maladies auto-immunes ou non auto-immunes (incluant épilepsie, troubles psychiatriques, syndrome organique cérébral, accident vasculaire cérébral, encéphalite, vascularite du système nerveux central) ;
13. Femmes enceintes ou allaitantes ;
14. Hypersensibilité à tout composant du produit de cellules CAR-γδ T (incluant fludarabine, cyclophosphamide, tocilizumab) ;
15. Administration de vaccins vivants dans les 6 semaines précédant le début du traitement de conditionnement ;
16. Participation à d'autres essais cliniques dans les 3 mois précédant le dépistage ;
17. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme rendant le sujet inéligible pour l'inclusion dans cet essai clinique.