Efficacia e sicurezza delle cellule T CD19 CAR-γδ nel trattamento della nefropatia autoimmune recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione:

• Criteri di inclusione comuni:

  1. Età ≥18 anni e ≤65 anni;
  2. Accettazione di partecipare a questo studio e firma del modulo di consenso informato;

  3. La funzione degli organi principali deve soddisfare i seguenti criteri (sono ammesse eccezioni per anomalie associate a malattie autoimmuni attive):

     1. Funzione epatica: livelli di ALT, AST o ALP ≤3 × ULN (limite superiore della norma), bilirubina ≤2 × ULN;
     2. Funzione renale: eGFR ≥30 mL/min/1,73m²;
     3. Funzione polmonare: saturazione di ossigeno nel sangue (senza inalazione di ossigeno) ≥92%;
     4. Funzione cardiaca: emodinamicamente stabile, frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) ≥55%;
     5. Funzione del sangue periferico: conta dei neutrofili ≥1×10^9/L, emoglobina ≥60 g/L, piastrine ≥30×10^9/L;
  4. Soggetti in età fertile (inclusi maschi e femmine) devono accettare di utilizzare misure contraccettive efficaci e clinicamente accettabili durante il periodo di studio e per almeno 1 anno dopo l'infusione di cellule CAR-T.

• Nefropatia membranosa primaria:

  1. Diagnosi di nefropatia membranosa primaria (PMN) mediante biopsia renale entro 18 mesi prima dello screening;
  2. Soddisfare i criteri clinici attuali per PMN refrattaria: dopo 6 mesi di trattamento sistemico con regimi immunosoppressivi raccomandati dalle linee guida KDIGO (inclusi steroidi, ciclofosfamide, inibitori della calcineurina, anticorpi monoclonali anti-CD20, ecc.), persistenza di proteinuria delle 24 ore ≥3,5g e non ridotta a meno del 50% del livello basale;
  3. PMN recidivante: dopo aver raggiunto la remissione completa o parziale con i suddetti regimi immunosoppressivi, la proteinuria delle 24 ore è nuovamente aumentata a ≥3,5g.

• Nefrite lupica:

  1. Diagnosi di lupus eritematoso sistemico (LES) prima dello screening, in conformità con i criteri di classificazione EULAR/ACR 2019 per il lupus eritematoso sistemico;
  2. Diagnosi di nefrite lupica (LN) mediante biopsia renale entro 18 mesi prima dello screening, con classificazione patologica coerente con la classe III/IV della nefrite lupica ISN/RPS (con o senza classe V);
  3. Punteggio SLEDAI-2000 ≥6 allo screening con almeno 1 grado A o almeno 2 gradi B nell'indice BILAG 2004; o punteggio SLEDAI-2000 ≥8 allo screening;
  4. Soddisfare i criteri clinici attuali per LN refrattaria: dopo terapia standardizzata a pieno dosaggio e ciclo completo di glucocorticoidi ad alte dosi più idrossiclorochina combinata con almeno 2 agenti immunosoppressori di meccanismi diversi (ciclofosfamide, micofenolato mofetile, inibitori della calcineurina, ecc.), o 1 agente immunosoppressore più 1 agente biologico (belimumab, anticorpo monoclonale anti-CD20, telitacicept, ecc.), soddisfare una delle seguenti condizioni: ① Dopo 3 mesi di trattamento standardizzato, proteinuria delle 24 ore ≥1,5g e non ridotta a meno del 50% del basale; ② Dopo 6 mesi di trattamento standardizzato, il prednisone (o equivalente) non può essere ridotto a 5 mg/giorno;
  5. LN recidivante: dopo aver raggiunto la remissione completa o parziale con la terapia di induzione della remissione, l'attività della malattia è nuovamente aumentata durante la terapia di mantenimento, richiedendo un riadattamento del regime terapeutico (incluso l'aumento della dose di glucocorticoidi o la ripresa della terapia di induzione della remissione).

• Nefropatia da IgA:

  1. Diagnosi di nefropatia da IgA mediante biopsia renale entro 18 mesi prima dello screening;
  2. Soddisfare i criteri clinici attuali per nefropatia da IgA refrattaria: sulla base del trattamento standardizzato con ACEI/ARB, dopo 6 mesi di terapia immunosoppressiva sistemica raccomandata dalle linee guida KDIGO (steroidi, immunosoppressori, biologici), proteinuria delle 24 ore ≥0,5g e non ridotta a meno del 50% del basale, o eGFR diminuita di oltre il 50% entro 3 mesi;
  3. Due misurazioni consecutive della proteinuria delle 24 ore >0,5g con un intervallo di ≥2 settimane dopo aver raggiunto la remissione clinica con la suddetta terapia immunosoppressiva.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con condizioni potenzialmente letali (es. sindrome da antifosfolipidi catastrofica, insufficienza renale acuta grave) valutati dallo sperimentatore come non idonei per l'arruolamento in questo studio;
2. Storia di abuso di alcol o droghe entro 24 settimane prima dello screening;
3. Storia di tumori maligni diversi dal linfoma a cellule B, ad eccezione dei seguenti: tumori maligni confermati guariti o in remissione da ≥5 anni, carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle asportato radicalmente, e carcinoma in situ in qualsiasi sede;
4. Chirurgia maggiore (inclusa chirurgia articolare) entro 24 settimane prima dello screening, o chirurgia pianificata entro 24 settimane dopo l'arruolamento;
5. Complicata da malattie del tessuto connettivo misto sovrapposte, o altre malattie che influenzano la valutazione dell'attività della malattia;
6. Infezione attiva da virus dell'epatite B o dell'epatite C, definita come: soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con quantificazione dell'HBV DNA ad alta sensibilità nel sangue periferico superiore al limite inferiore di rilevamento; soggetti con quantificazione dell'HBV DNA ad alta sensibilità nel sangue periferico inferiore al limite inferiore di rilevamento possono essere arruolati solo se lo sperimentatore fornisce un'appropriata terapia antivirale profilattica; individui positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con quantificazione dell'HCV RNA ad alta sensibilità nel sangue periferico positiva;
7. Coinfezione con virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus della leucemia a cellule T umane (HTLV), Treponema pallidum, citomegalovirus (CMV), o complicata da deficit selettivo di IgA;
8. Infezione attiva non controllata (es. tubercolosi polmonare attiva, ecc., esclusa semplice infezione del tratto urinario e faringite batterica); è consentita la somministrazione profilattica di antibiotici, antivirali o antifungini;
9. Segni clinici di infezione da herpes o virus varicella-zoster (specialmente varicella, herpes zoster) entro 12 settimane prima dello screening;
10. Storia di malattie cardiovascolari maggiori entro 6 mesi prima dello screening, inclusi scompenso cardiaco di classe III o IV NYHA, infarto miocardico, angioplastica o stent, angina instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, qualsiasi aritmia ventricolare, o altre malattie cardiache clinicamente significative;
11. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening;
12. Disturbi del sistema nervoso centrale causati da malattie autoimmuni o non autoimmuni (inclusi epilessia, disturbi psichiatrici, sindrome organica cerebrale, ictus cerebrale, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
13. Donne in gravidanza o in allattamento;
14. Ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto di cellule CAR-γδ T (inclusi fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab);
15. Somministrazione di vaccini vivi entro 6 settimane prima dell'inizio della terapia di condizionamento;
16. Partecipazione ad altri studi clinici entro 3 mesi prima dello screening;
17. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore che renda il soggetto non idoneo per l'arruolamento in questo studio clinico.