Eficácia e Segurança das Células T CAR-γδ CD19 no Tratamento da Nefropatia Autoimune Recidivante/Refratária

Critérios de Inclusão:

• Critérios de Inclusão Gerais:

  1. Idade ≥18 anos e ≤65 anos;
  2. Concordar em participar deste estudo e assinar o formulário de consentimento informado;

  3. A função dos principais órgãos deve cumprir os seguintes critérios (são permitidas exceções para anomalias associadas a doenças autoimunes ativas):

     1. Função hepática: nível de ALT, AST ou ALP ≤3 × LSN (limite superior do normal), bilirrubina ≤2 × LSN;
     2. Função renal: TFGe ≥30 mL/min/1.73m²;
     3. Função pulmonar: saturação de oxigénio no sangue (sem inalação de oxigénio) ≥92%;
     4. Função cardíaca: hemodinamicamente estável, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥55%;
     5. Função do sangue periférico: contagem de neutrófilos ≥1×10^9/L, hemoglobina ≥60 g/L, plaquetas ≥30×10^9/L;
  4. Sujeitos com potencial de procriação (incluindo homens e mulheres) devem concordar em usar medidas contracetivas eficazes e medicamente aceitáveis durante o período do estudo e durante pelo menos 1 ano após a infusão de células CAR-T.

• Nefropatia Membranosa Primária:

  1. Diagnosticado com nefropatia membranosa primária (NMP) por biópsia renal dentro de 18 meses antes do rastreio;
  2. Cumprir os critérios clínicos atuais para NMP refratária: após 6 meses de tratamento sistémico com regimes imunossupressores recomendados pelas diretrizes KDIGO (incluindo esteroides, ciclofosfamida, inibidores da calcineurina, anticorpos monoclonais anti-CD20, etc.), proteína urinária de 24 horas persistente ≥3,5g e não reduzida para menos de 50% do nível basal;
  3. NMP recidivante: após atingir remissão completa ou parcial com os regimes imunossupressores acima referidos, proteína urinária de 24 horas re-elevada para ≥3,5g.

• Nefrite Lúpica:

  1. Diagnosticado com lúpus eritematoso sistémico (LES) antes do rastreio, de acordo com os critérios de classificação EULAR/ACR 2019 para lúpus eritematoso sistémico;
  2. Diagnosticado com nefrite lúpica (NL) por biópsia renal dentro de 18 meses antes do rastreio, com classificação patológica consistente com nefrite lúpica classe III/IV ISN/RPS (com ou sem classe V);
  3. Pontuação SLEDAI-2000 ≥6 no rastreio com pelo menos 1 grau A ou pelo menos 2 graus B no índice BILAG 2004; ou pontuação SLEDAI-2000 ≥8 no rastreio;
  4. Cumprir os critérios clínicos atuais para NL refratária: após terapia padronizada com dose total e curso completo de glucocorticoides de alta dose mais hidroxicloroquina combinada com pelo menos 2 agentes imunossupressores de mecanismos diferentes (ciclofosfamida, micofenolato mofetil, inibidores da calcineurina, etc.), ou 1 agente imunossupressor mais 1 agente biológico (belimumabe, anticorpo monoclonal anti-CD20, telitacepto, etc.), cumprir qualquer um dos seguintes: ① Após 3 meses de tratamento padronizado, proteína urinária de 24 horas ≥1,5g e não reduzida para menos de 50% do basal; ② Após 6 meses de tratamento padronizado, prednisona (ou equivalente) não pode ser reduzida para 5 mg/dia;
  5. NL recidivante: após atingir remissão completa ou parcial com terapia de indução de remissão, atividade da doença re-aumentada durante a terapia de manutenção, exigindo reajuste do regime de tratamento (incluindo aumento da dose de glucocorticoides ou reinício da terapia de indução de remissão).

• Nefropatia por IgA:

  1. Diagnosticado com nefropatia por IgA por biópsia renal dentro de 18 meses antes do rastreio;
  2. Cumprir os critérios clínicos atuais para nefropatia por IgA refratária: com base no tratamento padronizado com IECA/BRA, após 6 meses de terapia imunossupressora sistémica recomendada pelas diretrizes KDIGO (esteroides, imunossupressores, biológicos), proteína urinária de 24 horas ≥0,5g e não reduzida para menos de 50% do basal, ou TFGe diminuída em mais de 50% dentro de 3 meses;
  3. Duas medições consecutivas de proteína urinária de 24 horas >0,5g com um intervalo de ≥2 semanas após atingir remissão clínica com a terapia imunossupressora acima referida.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com condições potencialmente fatais (por exemplo, síndrome catastrófica do antifosfolípido, insuficiência renal aguda grave) avaliados pelo investigador como inadequados para inclusão neste estudo;
2. Histórico de abuso de álcool ou drogas dentro de 24 semanas antes do rastreio;
3. Histórico de tumores malignos além do linfoma de células B, exceto os seguintes: malignidades confirmadas como curadas ou em remissão por ≥5 anos, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele ressecado radicalmente, e carcinoma in situ em qualquer local;
4. Cirurgia maior (incluindo cirurgia articular) dentro de 24 semanas antes do rastreio, ou cirurgia planeada dentro de 24 semanas após a inclusão;
5. Complicação com doença mista do tecido conjuntivo sobreposta, ou outras doenças que afetem a avaliação da atividade da doença;
6. Infecção ativa por vírus da hepatite B ou hepatite C, definida como: sujeitos positivos para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) com quantificação de ADN do VHB de alta sensibilidade no sangue periférico acima do limite inferior de deteção; sujeitos com quantificação de ADN do VHB de alta sensibilidade no sangue periférico abaixo do limite inferior de deteção podem ser incluídos apenas se o investigador fornecer terapia antiviral profilática apropriada; indivíduos positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (anti-VHC) com quantificação de ARN do VHC de alta sensibilidade no sangue periférico positiva;
7. Coinfecção com vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da leucemia de células T humanas (HTLV), Treponema pallidum, citomegalovírus (CMV), ou complicação com deficiência seletiva de IgA;
8. Infecção ativa não controlada (por exemplo, tuberculose pulmonar ativa, etc., excluindo infeção urinária simples e faringite bacteriana); é permitida a administração profilática de antibióticos, antivirais ou antifúngicos;
9. Sinais clínicos de infeção por vírus do herpes ou varicela-zóster (especialmente varicela, herpes zóster) dentro de 12 semanas antes do rastreio;
10. Histórico de doenças cardiovasculares maiores dentro de 6 meses antes do rastreio, incluindo insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, enfarte do miocárdio, angioplastia ou colocação de stent, angina instável, arritmia auricular não controlada ou sintomática, qualquer arritmia ventricular, ou outras doenças cardíacas clinicamente significativas;
11. Histórico de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do rastreio;
12. Distúrbios do sistema nervoso central causados por doenças autoimunes ou não autoimunes (incluindo epilepsia, distúrbios psiquiátricos, síndrome orgânica cerebral, acidente vascular cerebral, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
13. Mulheres grávidas ou a amamentar;
14. Hipersensibilidade a qualquer componente do produto de células CAR-γδ T (incluindo fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumabe);
15. Administração de vacinas vivas dentro de 6 semanas antes do início da terapia de condicionamento;
16. Participação em outros ensaios clínicos dentro de 3 meses antes do rastreio;
17. Quaisquer outras condições consideradas pelo investigador que tornem o sujeito inelegível para inclusão neste ensaio clínico.