CD19 CAR-γδ T-solujen teho ja turvallisuus uusiutuneen/torstaan vastustavan autoimmuuninefropatian hoidossa

Osallistumiskriteerit:

• Yhteiset osallistumiskriteerit:

  1. Ikä ≥18 vuotta ja ≤65 vuotta;
  2. Suvaitsee osallistua tähän tutkimukseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen;

  3. Pääelinten toiminnan on täytettävä seuraavat kriteerit (poikkeukset sallitaan aktiivisiin autoimmuunisairauksiin liittyville poikkeamille):

     1. Maksatoiminta: ALT-, AST- tai ALP-taso ≤3 × ULN (normaalin yläraja), bilirubiini ≤2 × ULN;
     2. Munuaistoiminta: eGFR ≥30 ml/min/1,73 m²;
     3. Keuhkotoiminta: veren happisaturaatio (ilman happilisää) ≥92 %;
     4. Sydämen toiminta: hemodynaamisesti vakaa, vasemman kammion poistoaste (LVEF) ≥55 %;
     5. Verenkuvan: neutrofiilien määrä ≥1×10^9/l, hemoglobiini ≥60 g/l, verihiutaleet ≥30×10^9/l;
  4. Lapsikuolleisuusriskin alaiset koehenkilöt (sekä miehet että naiset) on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuksen aikana ja vähintään 1 vuoden ajan CAR-T-solujen infuusion jälkeen.

• Primäärinen kalvomainen nefropatia:

  1. Primäärinen kalvomainen nefropatia (PMN) diagnosoitu munuaistoimenpiteellä 18 kuukauden kuluessa seulonnasta;
  2. Täyttää nykyiset kliiniset kriteerit refraktaarille PMN:lle: 6 kuukauden systemaattisen hoidon jälkeen KDIGO-ohjeistuksen suosittelemilla immunosupressiivisillä hoitojaksoilla (mukaan lukien steroideja, syklofosfamidia, kalsineuriinin estäjiä, anti-CD20-monoklonaalisia vasta-aineita jne.), jatkuva 24 tunnin virtsaproteiini ≥3,5 g ja ei vähentynyt alle 50 % perustasosta;
  3. Relapsoitunut PMN: saavutettuaan täydellisen tai osittaisen remissiolla yllä mainituilla immunosupressiivisillä hoitojaksoilla, 24 tunnin virtsaproteiini noussut uudelleen ≥3,5 g:aan.

• Lupusnefriitti:

  1. Systeeminen lupus erythematosus (SLE) diagnosoitu seulontaa ennen, 2019 EULAR/ACR-luokittelukriteerien mukaisesti systeemiselle lupus erythematosukselle;
  2. Lupusnefriitti (LN) diagnosoitu munuaistoimenpiteellä 18 kuukauden kuluessa seulonnasta, patologinen luokitus yhdenmukainen ISN/RPS-lupusnefriitin luokan III/IV kanssa (luokka V kanssa tai ilman);
  3. SLEDAI-2000-pisteet ≥6 seulonnassa, joissa vähintään 1 A-luokan tai vähintään 2 B-luokan BILAG 2004 -indeksissä; tai SLEDAI-2000-pisteet ≥8 seulonnassa;
  4. Täyttää nykyiset kliiniset kriteerit refraktaarille LN:lle: standardoidun täysiannoksen ja täysikurssin korkeadoosin glukokortikoidi plus hydroksikloorikiinihoito yhdistettynä vähintään 2 eri mekanismin immunosupressantin kanssa (syklofosfamidi, mykofenolaattimofetiili, kalsineuriinin estäjiä jne.), tai 1 immunosupressantti plus 1 biologinen lääke (belimumab, anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, telitacicept jne.), täyttää joko seuraavista: ① Standardoidun hoidon jälkeen 3 kuukaudessa, 24 tunnin virtsaproteiini ≥1,5 g eikä vähentynyt alle 50 % perustasosta; ② Standardoidun hoidon jälkeen 6 kuukaudessa, prednisolonia (tai vastaavaa) ei voida vähentää 5 mg/päivään;
  5. Relapsoitunut LN: saavutettuaan täydellisen tai osittaisen remissiolla induktioremissiohoidolla, taudin aktiivisuus noussut uudelleen ylläpitohoidon aikana, vaatien hoitosuunnitelman uudelleensäätöä (mukaan lukien glukokortikoidiannoksen lisäys tai induktioremissiohoidon uudelleenaloitus).

• IgA-nefropatia:

  1. IgA-nefropatia diagnosoitu munuaistoimenpiteellä 18 kuukauden kuluessa seulonnasta;
  2. Täyttää nykyiset kliiniset kriteerit refraktaarille IgA-nefropatialle: standardoidun ACEI/ARB-hoidon pohjalta, 6 kuukauden systemaattisen immunosupressiivisen hoidon jälkeen KDIGO-ohjeistuksen suosittelemilla (steroideja, immunosupressantteja, biologisia lääkkeitä), 24 tunnin virtsaproteiini ≥0,5 g eikä vähentynyt alle 50 % perustasosta, tai eGFR laskenut yli 50 % 3 kuukauden sisällä;
  3. Kaksi peräkkäistä 24 tunnin virtsaproteiini-mittausta > 0,5 g vähintään 2 viikon välein saavutettuaan kliinisen remission yllä mainitulla immunosupressiivisellä hoidolla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Koehenkilöt, joilla on tutkijan arvioiman elämää uhkaavia tiloja (esim. katastrofaalinen antifosfolipidi-oireyhtymä, akuutti vakava munuaisten vajaatoiminta), jotka eivät sovellu mukaanottoon tähän tutkimukseen;
2. Alkoholi- tai huumeiden väärinkäytön historia 24 viikon kuluessa seulonnasta;
3. Pahanlaatuisten kasvainten historia B-solulymfoomaa lukuun ottamatta, paitsi seuraavat: pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on vahvistettu parantuneiksi tai remissiossa ≥5 vuotta, radikaalisesti poistettu basalisolukarsinooma tai ihon levyepiteelikarsinooma, ja carcinoma in situ missä tahansa kohdassa;
4. Suuri leikkaus (mukaan lukien nivelleikkaus) 24 viikon kuluessa seulonnasta, tai suunniteltu leikkaus 24 viikon sisällä mukaanoton jälkeen;
5. Yhdistetty päällekkäiseen sekoittuneeseen sidekudossairauteen, tai muihin sairauksiin, jotka vaikuttavat taudin aktiivisuuden arviointiin;
6. Aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C -virusinfektio, määriteltynä: koehenkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B -ydin vasta-aine (HBcAb) ja joilla on perifeerisen veren korkeaherkkyys HBV-DNA-kvantifikaatio havaittavuuden alarajaa ylempänä; koehenkilöt, joilla on perifeerisen veren korkeaherkkyys HBV-DNA-kvantifikaatio havaittavuuden alarajaa alempana, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija tarjoaa sopivaa ennaltaehkäisevää antiviraalista hoitoa; henkilöt, joilla on positiivinen hepatiitti C -virus (HCV) -vasta-aine ja positiivinen perifeerisen veren korkeaherkkyys HCV-RNA-kvantifikaatio;
7. Yhteistartunta ihmisen immunikatoviruksen (HIV), ihmisen T-soluleukemiaviruksen (HTLV), Treponema pallidumin, sytomegaloviruksen (CMV) kanssa, tai yhdistetty selektiiviseen IgA-puutokseen;
8. Hallitsematon aktiivinen infektio (esim. aktiivinen keuhkotuberkuloosi jne., yksinkertaista virtsatieinfektiota ja bakteerista nielutulehdusta lukuun ottamatta); ennaltaehkäisevä antibioottien, antiviraalien tai sienilääkkeiden antaminen on sallittua;
9. Kliiniset merkit herpes- tai vesirokkoviruksen infektioista (erityisesti vesirokko, vyöruusu) 12 viikon kuluessa seulonnasta;
10. Suurten sydän- ja verisuonitautien historia 6 kuukauden kuluessa seulonnasta, mukaan lukien NYHA-luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, angioplastia tai stenttaus, epävakaa rintakipu, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia, mikä tahansa kammioarytmia, tai muut kliinisesti merkittävät sydäntaudit;
11. Oireilevan syvän laskimotromboosin tai keuhkoembolian historia 6 kuukauden kuluessa seulonnasta;
12. Keskushermostohäiriöt, jotka johtuvat autoimmuunisairauksista tai ei-autoimmuunisairauksista (mukaan lukien epilepsia, mielenterveyden häiriöt, orgaaninen aivo-oireyhtymä, aivoverenkiertohäiriö, aivotulehdus, keskushermoston angiitti);
13. Raskaana olevat tai imettävät naiset;
14. Yliherkkyys mille tahansa CAR-γδ T-solutuotteen osalle (mukaan lukien fludarabiini, syklofosfamidi, tosilizumab);
15. Elävien rokotteiden antaminen 6 viikon kuluessa konditionointihoidon aloituksesta;
16. Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin 3 kuukauden kuluessa seulonnasta;
17. Mikä tahansa muu tutkijan mukaan koehenkilön mukaanottokelvottomaksi tässä kliinisessä tutkimuksessa tekevä tila.